本文**《生命科學修道院》**
在全球範圍內，癌症是導致死亡的主要原因，也是幾十年來延長預期壽命的最大障礙之一。 僅在 2020 年，就報告了驚人的 1930 萬例新發癌症病例，導致近 1000 萬人死亡。 縱觀歷史，天然產物已成為各種人類疾病藥物開發的寶貴資源，尤其關注抗癌化療藥物。 他們的貢獻是巨大的，並繼續在與癌症的鬥爭中帶來巨大的希望。 微膠體和Majusculamide D是從Moorea產生的海洋藍藻（以前稱為Lyngbya majuscula）中分離出的一系列具有相似結構的化合物。 自 1988 年以來，Microcolin A-D 和 Majusculamide D 已被分離出來，隨後的生物學研究表明，這些化合物在體外對不同型別的人類癌細胞表現出廣泛的抗腫瘤活性。 2024年共分離出9株新型Microcolin E-M菌株，對肺癌細胞顯示出顯著的細胞毒活性，因此，既往研究已經證明了Microcolins在探索抗癌策略方面的潛力。
自 噬這是乙個基本的生理過程，在維持細胞穩態中起著至關重要的作用。 它涉及通過自我消化過程降解和回收細胞成分，例如蛋白質和受損的細胞器。 這個過程在所有真核細胞中都是保守的，並且是新細胞生成的重要機制。 自噬通過細胞內成分和代謝物去除蛋白質聚集體、缺陷細胞器和細胞內病原體，參與細胞代謝的調節和能量控制，與細胞保護和細胞死亡密切相關。 多種應激狀態上調自噬通量，例如營養剝奪、代謝、氧化、病原體、DNA 損傷和蛋白毒性線索。 自噬在多種代謝性疾病的發生發展中起著至關重要的作用。 這種高度動態的過程與免疫、神經退行性疾病、心臟病，尤其是癌症的調節有著內在的聯絡。 在腫瘤中，許多研究表明，自噬在腫瘤發生的不同階段具有雙重功能：自噬的啟用促進腫瘤進展期間的腫瘤細胞存活（保護性自噬）或腫瘤發生初始階段的腫瘤細胞死亡（細胞毒性非保護性自噬）。 毫無疑問，細胞毒性自噬在抗癌研究領域具有巨大的潛力。 大量證據支援增強的自噬可作為預防癌症發展的措施，尤其是在癌前病變中。 幾種批准的藥物、實驗藥物和天然化合物（如二甲雙胍、薑黃素、槲皮素和吉西他濱）可以在不同型別的癌症中誘導自噬。 其他自噬誘導劑（例如 obatoclax、維生素 D 類似物和雷帕黴素）與放療和化療聯合使用時會增加癌細胞死亡。 因此，啟用自噬可能是一種有效的策略，迫切需要開發新的、更有效的腫瘤自噬誘導劑**。
磷脂醯肌醇轉移蛋白 （PITIP）。它是一種可溶性蛋白質，廣泛存在於真核生物中。 哺乳動物 PIP 結合磷脂醯肌醇 （PI） 和磷脂醯膽鹼 （PC） 並將其從內質網 （ER） 轉移到各種細胞膜。 越來越多的證據表明，PITAPS是多種疾病的潛在靶標，如癌症、神經退行性疾病、杜氏肌營養不良症、炎症和心血管疾病。
為了深入挖掘其抗腫瘤活性和作用機制，率先實現了Microcolin H分子的全合成，單收率超過200 mg，有效解決了這類天然產物的物質問題。 其次，在細胞水平上，已發現微粒蛋白H對胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等多種腫瘤細胞具有納摩爾抑制活性。 此外，通過應用化學蛋白質組學技術發現microcolin H的直接靶點是磷脂醯肌醇轉運蛋白（PITIP）。 通過蛋白質熱穩定性實驗、分子動力學模擬和胃癌細胞中PitP的敲除導致Microcolin H反應的喪失，證實了PITpp是Microcolin H發揮抗腫瘤活性的直接靶點。
自噬是細胞自我降解的代謝過程，通過誘導自噬，可以清除腫瘤細胞中的異常蛋白質和細胞器，阻斷腫瘤的存活和擴散，為腫瘤提供新的策略和途徑。 本研究發現，Microcolin H可顯著誘導腫瘤細胞LC3向LC3的轉化，並增加GFP-RFP-HeLa細胞中自噬體的形成和積累。 Pitp 的敲除 Pitp 導致自噬表型的出現和對 Microcolin H 治療的反應喪失，這清楚地表明 Microcolin H 誘導腫瘤細胞的自噬和死亡。 最後，microcolin H在動物模型中也顯示出良好的抗腫瘤活性，在10 mg kg**組中腫瘤抑制率為74同時，自噬抑制劑HCQ顯著減弱了Microcolin H在體內的抗腫瘤作用，進一步證明了Microcolin H通過誘導自噬發揮抗腫瘤活性。
圖1肽microcolin H作用於PIPP誘導的自噬以發揮抗腫瘤活性。
此插圖由 Gethor Biographics 團隊創作
這項工作得到了中國醫學科學院多肽創新單元（IRT 15R27）、中國醫學科學院醫藥衛生科技創新專案（2019-I2M-5-074、2021-I2M-1-026、2021-I2M-3-001、2022-I2M-2-002）和**高校基本科研業務費專項資金（LZUJBKY-2023-11、LZUJBKY-2023-CT02、lzujbky-2023-IT19）、國家自然科學（21807053）的支援。 蘭州大學基礎醫學院博士生楊漢格張曉偉王聰和張海龍副教授為共同第一作者。 蘭州大學基礎醫學院易娟副教授、甘肅中醫藥大學金曉傑副教授、中國醫學科學院藥物研究所胡寬研究員、博士生王坤為該專案做出了重要貢獻。 此外，我還要感謝北京大學王楚教授在質譜分析方面的支援。
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