溶瘤病毒**可在腫瘤細胞中特異性複製，在不影響正常細胞的情況下引起腫瘤細胞裂解，具有複製效率高、殺傷效果優異、毒性低等特點，曾被視為癌症的“里程碑”**，但多年的臨床試驗並不順利。
近日，一項小型3期試驗的積極臨床結果，給溶瘤病毒領域帶來了另一波希望。 12月初，CG Oncology宣布，FDA已授予其溶瘤病毒CG0070（一種膀胱內溶瘤病毒）的快速通道認定和突破性認定，3期臨床試驗的中期分析結果顯示，755%的療效可評估的患者在任何時候都達到完全緩解。
業內評論稱，它“可能會撼動溶瘤病毒的世界”，甚至表示“它可能成為美國批准的第二種溶瘤病毒**”。
例如，美國FDA批准了另外兩種創新的、基於嵌合病毒的新型溶瘤病毒**進入IND，它們可以獨立優化組合並表達在抗腫瘤免疫中起關鍵作用的細胞因子或訊號分子國內多家公司也獲得批件，進入臨床階段的溶瘤病毒研究數量大幅增加，其中不乏中美雙報專案。
在今年國內的一些溶瘤病毒大會上，我們可以從擁擠的現場可以清晰地感受到參會熱情的提公升。 一位從業者表示：“這幾年大家對溶瘤病毒的認識加深了，安全性和接受度比以前有了很大的提高，PI的態度也更加積極了。 新機制、新目標不斷湧現，國內源頭創新充足，國家政策支援也大力，可謂充滿希望。 ”
溶瘤病毒已有100年的歷史，但唯一在世界範圍內得到廣泛認可並得到FDA批准的溶瘤病毒是安進的IMLYGIC。 自 FDA 於 2015 年批准 Imlygic 以來，它尚未批准溶瘤病毒產品。 在不同國家和地區銷售的其他四種藥物是 Sebeno 的 Imamasei、Latina 的 Ri**IR、Sunway 的 Acre 和 Daiichi Sankyo 的 Delytact。
根據Sullivan資料，2024年全球溶瘤病毒市場規模有望達到67家9 億美元，2020 年至 2025 年的復合年增長率為 1712%；2024年，我國溶瘤病毒市場規模將達到10家4 億美元，2020 年至 2025 年的復合年增長率為 2134%。
2024年是溶瘤病毒的曙光嗎？
對於溶瘤病毒領域來說，今年的一大壞訊息是美國溶瘤病毒明星公司Oncorus的倒閉。 Oncorus誕生於2024年，當時FDA批准了溶瘤病毒，其股價一度超過35美元，公司市值接近10億美元。 Oncorus還與默克公司合作，評估其核心管線ONCR-177與K的聯合療法在晚期和/或**性、皮下或轉移性淋巴結實體瘤患者中的療效。
然而，Oncorus的研發進展緩慢，OnCR-177和K藥聯合用藥的1期臨床結果不盡如人意，隨後這條管線被砍斷，剩下的三條研發管線直到今年6月公司宣布解散才進入1期臨床試驗。
ONCORUS的技術路線更為複雜，旨在利用LNP將能編碼病毒的RNA（VRNA）遞送至腫瘤細胞，並在腫瘤細胞中複製擴增以殺死腫瘤細胞。 它既是一種溶瘤病毒，也是一種RNA藥物，被稱為靜脈注射的自擴增RNA藥物。
2024年，在大環境不景氣的情況下，這樣一家前途不明、產品不信服的公司，難免會破產。
與此同時，大洋彼岸的中國在溶瘤病毒領域正在百花齊放，國內企業近50家，今年收穫頗豐。
國內溶瘤病毒企業管線模式分為許可型和自主研發型。 例如，樂普生物、恆益生物、亞諾醫藥與國外企業聯合研發的溶瘤病毒候選產品均已進入3期臨床試驗階段。 其中，樂普生物從上述CG Oncology引進了CG0070。
自主研發的溶瘤病毒產品也在快速推進，公司以濱輝生物、富諾健、一諾威、康旺達等為代表。 這些公司的共同特點是，這些公司的創始人多年來一直對皰疹病毒和腺病毒進行科學研究。 其中，BS001針對黑色素瘤的試驗已進入中國3期臨床試驗。
今年，我們可以看到，國內已有近15款自主研發的溶瘤病毒產品新獲批臨床試驗，病毒型別多樣，包括具有靶點創新潛力的“同類首創”創新藥，突破現有瓶頸。
更值得關注的是，今年6月，創新健生物針對晚期肝細胞癌研發的溶瘤病毒產品VG161和濱輝生物針對抗PD-1單轉殖抗體耐藥或進展的不可切除期或IV期黑色素瘤開發的BS001先後獲得FDA快速通道資格。 這意味著，在溶瘤病毒藥物的後續開發和審查過程中，兩家公司將有更多機會與FDA進行溝通在提交給NDA或BLA時，也可以滾動向FDA提交新藥研究資料。
隨後，濱輝生物於8月初正式啟動A股上市輔導。 一系列溶瘤病毒企業在研發或商業化方面的進展，預示著我國溶瘤病毒領域可能進入新的繁榮期。
溶瘤病毒是一種即用型方法，針對特定癌症型別的製備沒有個體化差異，其安全性問題和作用機制與其他方法不重疊，因此常被認為是加入組合。
今年，溶瘤病毒T-VEC（IMLYGIC）聯合化療藥物蒽環類藥物和紫杉醇的適應症顯示出積極的2期臨床結果，這讓市場對T-VEC有了新的期待：37例三陰性乳腺癌患者術前接受T-VEC溶瘤病毒聯合標準化療，89%的患者2年內未**， 安全性與標準化療無顯著差異。這再次表明腫瘤內有很強的免疫啟用，並且T-VEC與當前的化學免疫***三陰性乳腺癌結合是必要的。
除了聯合化療外，在溶瘤病毒的臨床研究中，全球一半以上的研究旨在將溶瘤病毒與免疫抑制劑相結合然而，要達到理想的聯合藥效並不容易，例如今年破產的Oncorus，在核心管線和K藥聯合試驗失敗後走下坡路。
T-VEC也已開始與K藥聯合用藥的臨床試驗，並在早期獲得了突破性的療效資料，但2024年ESMO大會上後期擴充套件樣本研究的報告顯示，該研究的3期臨床試驗並未達到主要終點。
2024年，南韓生物科技公司Sillajen也宣布，其溶瘤病毒藥物JX-594聯合小分子藥物索拉非尼**肝細胞癌的3期臨床試驗因無法達到獨立資料評估委員會評估的臨床終點而提前終止。
這些聯合**在理論上都非常有前途，但缺乏“系統”的概念。 PD-1抗體與imlygic合用時，如果同時給藥，可能由於抗原呈遞細胞、腫瘤殺傷細胞等一系列抗腫瘤免疫機制缺乏協調，導致無法體現聯合療效，可能無法實現“三重重疊”索拉非尼與溶瘤牛痘病毒藥物合用時，可能會在一定程度上破壞溶瘤牛痘病毒在腫瘤細胞中的複製基礎，導致病毒無法在腫瘤內增殖和釋放全息抗原，無法保證“三通道暢通”。
康旺達總經理蔡金祿博士表示，大型藥企的臨床試驗設計是經過慎重考慮的，其挫折可以給未來研究更多的啟發，提高成功概率。 例如，康旺達最具代表性的核心產品溶瘤牛痘病毒TT3，利用生物資訊學大資料篩選非人類靶點，設計引導溶瘤病毒，有效標記腫瘤細胞，結合精準藥物（如CAR-T、ADC等），實現對標記腫瘤細胞的殺傷，實現“內外”一體化的抗腫瘤效果。
對於聯合設計的探索，蔡金祿博士總結了幾點：
1）選擇合適的接縫物件。例如，牛痘病毒與抗體或細胞**聯合使用有效，或腺病毒與放療聯合使用有效。
2）優化加藥順序和時間間隔。應先給藥溶瘤病毒，及時保證協同作用。
3）匹配劑量給藥。充分探索單藥和聯合用藥的最佳劑量，不能簡單地堆疊起來。
4）動態調整方案。跟蹤資料，評估療效，並在必要時改進給藥方案設計。
也有企業嘗試做新的組合，如溶瘤病毒與mRNA疫苗聯合使用，利用mRNA疫苗建立外周系統抗腫瘤免疫，同時利用溶瘤病毒打破瘤內免疫抑制，改善腫瘤微環境。 一方面，mRNA疫苗的抗腫瘤免疫活性可以更好地在腫瘤中發揮作用，另一方面，通過腫瘤細胞的裂解暴露更多的腫瘤抗原，從而加強腫瘤免疫的作用。 目前，富諾健已建成多款mRNA腫瘤疫苗。
聯合**的研究和應用潛力巨大，但仍需要“熱銷模式”才能誕生。 有業內人士提出：“溶瘤病毒與免疫力結合的多渠道探索**是乙個重要課題。 給藥順序和劑量的結合會影響溶瘤病毒的療效，這需要大量的臨床前和臨床研究來證實。 當然，第一步是讓溶瘤病毒用完單一藥物。 ”
溶瘤病毒的情況可能與以往的ADC相似，全球首個ADC藥物Mylotarg用於**急性髓系白血病，但遺憾的是，由於肝毒性嚴重，沒有明顯的生存獲益，於2024年退出市場。 此後，許多ADC藥物都失敗了，ADC藥物長期陷入低谷。
第一三共的DS-8201徹底顛覆了ADC領域，但DS-8201花了很長時間才以驚人的效果亮相，在毒素、耦合方式、連線、DAR和側殺效應模組上進行了大量的研究和實驗，這也打破了很多ADC領域原有的認識。
例如，第一三共認為，毒素分子不一定需要在PM水平上具有活性，但可以通過在單個單轉殖抗體上連線多個毒素分子和旁觀者效應來補償，這使得小分子毒素的選擇範圍在nm活性水平上，而不必尋找高活性的小分子毒素， 這為ADC領域的後續發展開闢了局面。
2024年後，隨著FDA批准的第一款溶瘤病毒上市，各種跨國公司開始在這條賽道上競爭：2024年，BMS以9Psioxus Therapeutics開發的NG-348的全球商業許可價值36億美元;2024年2月 Merck 3以 94 億美元收購 Viralytics;2018 年 5 月，強生公司以 10以 4 億美元收購 Benevir。
然而，由於幾年來缺乏令人振奮的新研究成果，以及上市產品IMLYGIC的平庸銷售，跨國公司逐漸將注意力轉移到溶瘤病毒領域。
溶瘤病毒顯然比ADC更複雜，但在溶瘤病毒領域，優秀的單一療法並不是乙個不可克服的問題。
“單藥獲批上市並不一定是非常驚天動地的成就，但也可以解決部分患者的臨床需求，優先獲批的單藥適應症可以成為聯合**方案後續探索創新的基石。 甚至PD-1抗體最初也被批准用於小範圍的適應症。 “下乙個趨勢之一是，可以使用免疫組學和基因組學等數字手段來設計個體方案，並選擇對特定溶瘤病毒具有高敏感性的合適人群，這可以大大提高溶瘤病毒的準確性和效果。 ”
隨著國內溶瘤病毒研發的熱度，中國企業有望抓住這一領域的機遇。 此外，中國在監管方面處於全球領先地位：FDA尚未制定溶瘤病毒指南，而CDE已經領先一步。 2024年2月，為指導和規範溶瘤病毒藥物臨床試驗設計，CDE發布了《溶瘤病毒藥物臨床試驗設計指導原則（試行）》。 今年2月，為規範和指導溶瘤病毒產品的藥物研發、生產和註冊工作，CDE頒布了《溶瘤病毒產品藥物研究與評價技術指導原則（試行）》。
此外，國內基因工程技術是溶瘤病毒發展的重要基礎。 例如，CGT CDMO和科創板首家公司Meta Biotech主要從事溶瘤病毒和基因**載體，其溶瘤病毒規模化生產技術在行業內處於領先地位，採用新的檢測技術，控制監測前無法檢測的風險。
溶瘤病毒的研發確實經歷了長時間的沉寂，但近年來，G47Δ在日本獲批上市，當RP1公布I期臨床結果時，公司一路飆公升，CG0070也獲得了非常好的3期中期資料。 越來越多的證據表明溶瘤病毒具有優越性。 濱輝生物創始人劉斌磊博士在此前的採訪中提到。
業內人士認為，隨著企業在溶瘤病毒與靜脈給藥相結合的賽道上不斷創新突破，溶瘤病毒出現下乙個“爆款”並非完全不可能。 只不過，在這個前沿領域，探索與失敗是共生的，具有科學價值和啟示意義的新藥研究應該受到尊重，而不是在當下環境下因為創新而被“迴避”。