CAR-T細胞是目前腫瘤領域最有前途的技術，已被廣大臨床醫生和腫瘤患者寄予厚望，具有巨大的臨床轉化價值，也是醫學研究界的熱點。 今天，蕭恆就帶大家了解一下這個**。
在生理條件下，大多數腫瘤細胞表達某些腫瘤特異性或相關抗原（TSA 或 TAA），這些抗原被抗原呈遞細胞 （APC） 吞噬並降解成小肽，其中一些與組織相容性複合物（MHC 分子）結合並將它們呈遞在 APC 的膜表面。 當某個T細胞的TCR剛好能夠與APC細胞表面的MHC-抗原複合物結合時，T細胞在共刺激受體配體（如B7-CD28）的聯合作用下被啟用和增殖。另一方面，活化的T細胞攜帶識別腫瘤抗原的TCR，因此它們可以直接識別腫瘤細胞表面的腫瘤抗原並殺死腫瘤細胞。
傳統的免疫細胞**在體外培養並輸回體內以殺死腫瘤細胞。 然而，傳統的**免疫細胞以細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）為主，由於缺乏靶向性，療效較差，提高免疫細胞識別腫瘤的能力是提高免疫細胞殺傷腫瘤能力的關鍵。 CAR-T細胞朝這個方向重塑。
CAR-T細胞**（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）：嵌合抗原受體T細胞免疫** 通過在T細胞中穩定表達人工設計的CAR分子，賦予T細胞新的腫瘤細胞靶向啟用功能，然後將修飾的CAR-T細胞輸回患者體內，這些工程化的CAR-T細胞不再受MHC限制， 並且只能通過與靶抗原結合來啟用，從而有效地殺死腫瘤細胞。抗體中能識別腫瘤抗原的抗原識別區與能促進T細胞增殖的原始元件偶聯在一起，形成嵌合抗原受體，再通過基因轉導轉染到患者的T細胞中，表達嵌合抗原受體（CAR）。 患者的T細胞被“重新編碼”後，與靶細胞接觸後可產生大量腫瘤特異性CAR-T細胞，實現對腫瘤細胞的特異性殺傷。
CAR-T的關鍵在於CAR分子的設計，CAR分子是一種人工工程化的受體分子，可以賦予免疫細胞被特定靶點啟用的特異性，從而增強細胞識別抗原訊號和啟用的能力。 細胞外結構域是單轉殖抗體的單鏈可變片段（SCFV）和鉸鏈結構域。 SCFV 負責識別和結合腫瘤細胞表面的相關抗原 （TAA）。 鉸鏈負責將 SCFV 連線到跨膜結構域 （TM）。 跨膜結構域負責將CAR結構錨定在T細胞膜上，對CAR結構有穩定作用，有證據表明它還可以增強T細胞的活化。 細胞內結構域由兩部分組成，乙個訊號轉導結構域和乙個或多個共刺激結構域。 訊號啟用結構域負責啟用 T 細胞，這種結構通常是 CD3。 T 細胞活化過程依賴於 CD3 中免疫受體酪氨酸啟用基序 （ITAM） 的磷酸化。 除CD3外，一些研究已將免疫球蛋白（Ig）E-結構域的FC受體作為CAR的訊號啟用結構域，但已發現該結構次優。 然而，僅僅依靠訊號啟用域中的CD3不足以將T細胞啟用到一定水平並維持CAR-T細胞增殖。 共刺激結構域（第一代CAR-T所缺乏）通常起源於T細胞的訊號亞基，如來自CD28受體家族（CD28、ICOS）或腫瘤壞死因子受體家族（4-1BB、OX40、CD27）等，其功能是將細胞外結合訊號傳遞到T細胞，引發下游訊號級聯反應， 為T細胞活化提供第二訊號，使T細胞繼續增殖和釋放細胞因子，提高T細胞的抗腫瘤能力。
如今，隨著CAR技術的不斷創新，CAR已經發展到第五代，其轉型方向已經是降低毒性和非特異性抗原識別，提高第一代的安全性，通過刺激CAR-T細胞中記憶表型的增殖、啟用和產生來提高效率，為CAR-T細胞發揮最佳作用提供免疫調節
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