壓力（壓力）神經生物學研究的核心目標之一是了解壓力源改變神經迴路功能以觸發或加劇精神症狀的機制。 然而，儘管經過數十年的努力，但在很大程度上缺乏針對應激反應的精神病藥物。
近日，美國西北大學範伯格醫學院神經科學系ashley l.holloway跟talia n.lerner在trends in neurosciences發表在文章中，作者認為基於應激反應的精神疾病方法**的臨床進展可能會受到應激研究中“隱藏變數”的阻礙，包括行為研究設計（壓力源和結果測量）。、個體變異性、性別差異以及身體應激激素系統與內源性晝夜節律和超晝夜節律的相互作用。
隱藏變數會影響與壓力相關的行為和生理結果
許多精神障礙因壓力而加重，包括重度抑鬱症 （MDD）、物質使用障礙 （SUD） 和創傷後應激障礙 （PTSD）。 因此，了解壓力反應如何失調或適應不良是推進精神病學的核心。 參與應對壓力的荷爾蒙是大腦正常運作的基礎。 皮質醇 – 齧齒動物中的皮質酮 –（cort）它是人體主要的“壓力”荷爾蒙；即使在無壓力的條件下，它也會按照規律的晝夜節律和超晝夜節律在全身迴圈，這有助於調節基因轉錄和適應性行為。 來自下丘腦-垂體-腎上腺 （HPA） 軸的反饋可以控制壓力荷爾蒙在一天中的上公升和下降，並滿足身體的需求 [圖]。1]。
然而，研究設計中的“隱藏變數”會影響壓力反應的測量，從而影響我們對壓力誘導行為缺陷的神經生物學機制的理解。
剖析壓力引起的跨認知領域的行為變化
在特定的行為測定中，壓力引起的變化被描述為“類似疾病”。（例如，“抑鬱樣”或“焦慮樣”行為）。可能有問題。 事實上，許多人類精神疾病是高度共病的，部分原因可能是壓力引起的各種認知領域和相關神經迴路的變化。
關於應力模型，所使用的壓力源型別、應力暴露的持續時間和應力的終點存在很大差異。 許多行為測試結果彼此不相交**。 例如，在雄性C57BL6J小鼠中，慢性社交挫折應激（CSDS）誘導的社交迴避行為不能**增加高架交叉迷宮和開闊視野檢測中的焦慮相關行為。 另乙個例子是，在雌性C57BL 6J小鼠中，慢性Cort治療在光盒和暗盒實驗、公升高的交叉迷宮或新奇的攝食抑制中沒有效果，但它損害了對蔗糖顆粒的追求。
當觀察到壓力對特定行為測試的影響時，仔細解釋效能變化的影響也很重要。 被接受為標準的解釋可能並不總是正確的。 例如，研究人員經常報告說，在蔗糖偏好測試中得分非常低的齧齒動物正在經歷快感缺乏症（anhedonia）。 然而，這些齧齒動物也可能表現出新奇抑制（吞嚥能力減退），或者可能無法學習和記住習和甜味溶液的價值和位置，或者可能缺乏追求蔗糖的動力。 在許多情況下，行為跟蹤（例如deeplabcut）的進步可以幫助仔細剖析行為，從而有可能剖析行為微觀結構。
在解釋操作的行為時會出現類似的問題，其中缺陷可能由於各種原因而出現。 例如，一種常見的動機操縱測試，漸進式比率任務，要求小鼠逐漸增加他們執行動作以獲得獎勵的次數，直到他們達到乙個“斷點”，他們不願意再努力工作。 然而，漸進式比率任務將工作和時間混為一談：除了涉及更多工作外，多次重複乙個動作比單個動作需要更多的時間。 因此，獎勵的時間差異可以解釋組間漸進比率任務的差異。 為了消除這種時間差異的混淆，可以使用一項任務，其中單桿按壓會產生食物獎勵，但按壓杆所需的力會逐漸增加。
處理個人行為的可變性
人類被診斷出患有精神障礙不是基於他們正在經歷的壓力，而是基於他們正在經歷的症狀。 不同的壓力源會導致相同的診斷，相同的壓力源可以在不同的人中引起不同的症狀。 應激源可能導致不同的結果，這取決於受試者之間的個體差異和結果測量的實驗選擇。 如圖所示2]，以紫色為象徵的假定壓力源通常會導致快感缺乏（紫色輪廓），但有些人不受這種壓力源的影響（灰色輪廓），而另一些人則受到影響但表現出不同的症狀（黃色輪廓，焦慮）。列出了壓力源、受試者和結果測量的“隱藏變數”，這些變數可能會影響壓力源與行為和神經功能變化之間的明顯對映。
性別作為生物變數
在臨床和臨床前研究中，人們越來越認識到性別作為生物學變數的重要性。 將性別納入壓力研究的論點特別有力，因為壓力是神經精神疾病的乙個眾所周知的危險因素，並且在診斷上存在性別差異。 例如女性比男性更容易被診斷出患有MDD，男性的精神病發作時間比女性更早，陰性症狀更突出。
在設計壓力研究以將性別作為生物學變數時，重要的是要考慮所使用的行為正規化是否可以應用於所有性別。 例如，CSDS是雄性小鼠流行的成年應激模式，但將這種應激模式適應雌性小鼠是困難的，因為雌性小鼠不會自然表現出相同型別的領土攻擊性。 一些壓力模式，如慢性可變壓力，可以用於兩性，但需要不同的持續時間才能在男性和女性中產生相似的行為結果。
在動物研究中，雖然在每項研究中檢查性別對受試者的影響可能沒有必要或不可行，但研究人員在解釋近交系的性別差異是否適用於遺傳多樣性更強的人群時應該更加謹慎。
晝夜節律和晝夜節律紊亂是關鍵的隱藏變數
晝夜節律紊亂，包括飲食和睡眠模式的改變，是許多應激相關精神疾病的主要症狀，包括 MDD 和 SUDS。 此外，壓力荷爾蒙受晝夜節律的調節。 Cort 在清醒期間達到峰值（光周期始於人類，黑暗期始於齧齒動物），並在整個清醒期間下降。
除了晝夜節律外，晝夜節律超前還會導致全天有規律的皮層脈搏，並且可能是調節壓力持久影響的關鍵隱藏變數。 遺傳變異可能導致不同齧齒動物品系之間皮質釋放的晝夜節律和晝夜節律過高，這可能與應激易感性有關。
總結
壓力神經生物學的研究對於精神病學的發展至關重要。 為了最好地確保基本壓力研究的可重複性，有必要設計實驗來闡明受特定壓力源影響的特定認知領域。 嚴格的實驗設計和對行為結果的仔細分析將有助於理解壓力如何影響特定的認知過程，從而促進針對特定壓力誘發的行為障礙的最先進方法的開發。 行為跟蹤和機器習領域令人興奮的技術發展將有助於這些努力，因為它允許研究人員訪問有關行為微觀結構的資料，並允許分析大型資料集，這些資料集可以適當地解釋個體和基於性別的表現差異。
在考慮實驗設計時，將性別作為生物變數納入壓力神經生物學研究的各個方面至關重要，從行為實驗到機理實驗。 未來的研究還需要考慮壓力如何與內源性晝夜節律和超晝夜節律相互作用。