雖然國內藥企在全球創新藥領域起步不早，仍處於追趕階段，但不可否認的事實是，它們越來越走在前列。
這在許多領域都得到了充分的證明。 通常，在ADC的浪潮下，國內藥企依靠工程師等綜合優勢佔據上風。
不僅是ADC，國內藥企在電芯**領域也處於領先地位。 例如，在CAR-t**紅斑狼瘡適應症的探索中，國內許多企業的研發進展已經領先於海外大型製藥公司。
那麼，在這個久違的疾病領域，會不會是中國藥企率先突圍呢？
01 沒有***困境
紅斑狼瘡作為一種由自身免疫系統帶來的疾病，是乙個“巨大未被滿足的臨床需求”的現實領域。
從發病機制來看，原因是患者血清中存在多種自身抗體，自身抗原結合形成抗原-抗體免疫複合物，沉積在不同的組織中，引起相應的免疫反應，導致多系統損傷。
紅斑狼瘡最典型的症狀是臉頰上出現蝴蝶性紅斑，而“狼瘡”之所以得名，是因為過去人們認為該病的面部紅斑是由狼咬傷引起的。 除了**損傷外，紅斑狼瘡的病變還可以影響多個器官和系統。
因此，隨著疾病持續時間的增加，患者的病情惡化得更快。 目前，患者的10年生存率已經上公升到目前的97%，但25-30年後的生存率已經斷崖式下降，只有30%。 因此，對紅斑狼瘡有強烈的需求和迫切的願望。
但遺憾的是，現有的一類藥物無法發揮最佳效果，只能起到控制疾病活動度的短期作用。
在沒有狼瘡的情況下，糖皮質激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物製劑通常用於治療紅斑狼瘡。 而這些**無一例外，效果都不好，而且有***高bug。
如下圖所示，糖皮質激素是治療紅斑狼瘡的基本藥物，傳統的激素類藥物仍存在反應率不足、風險高、效果明顯等問題。
總的來說，紅斑狼瘡的藥物開發方向是非常確定的。
其中，**的短期目標是控制疾病活動度，改善臨床症狀，達到臨床緩解，或達到盡可能低的疾病活動度;
長期目標是預防和減少，減少藥物不良反應，預防和控制疾病引起的器官損害，實現長期可持續緩解，降低患者死亡率，提高患者生活質量。
儘管方向明確，但紅斑狼瘡藥物的開發並不容易。
02 兩座山要攀登
對於紅斑狼瘡藥物的開發來說，核心困境是兩座大山難以克服：發病機制和臨床設計。
在發病機制方面，該病的發病機制尚未確定。
儘管我們能夠發現自身免疫系統的過度啟用導致紅斑狼瘡的存在。 然而，導致自身免疫系統過度啟用的原因仍然不確定。
目前普遍認為，發病機制涉及遺傳、內分泌、感染、環境等因素。 研究仍在繼續，甚至有人在研究齲齒與紅斑狼瘡之間的關係。
因此，確定免疫系統啟用的驅動因素，從而達到對症性疾病的預防和預防臨床疾病的發生，仍然是不現實的。
除了機制未知外，“煉獄”級別的臨床難度也是阻礙新**推出的因素之一。
由於疾病的特殊性，不同的人群、適應症、用藥劑量的設定將直接影響臨床實踐的成敗。
由於紅斑狼瘡具有高度的“可變性”，不同的患者會出現不同的症狀。 在以往紅斑狼瘡新藥研發過程中，臨床評價過程成為許多候選藥物難以攻克的一座大山。
此外，由於紅斑狼瘡的病情往往不穩定且變化迅速，因此醫生在**方面特別謹慎。 出於安全原因，使用什麼劑量和多久給藥一次都是需要解決的難題。
由於諸多因素的影響，紅斑狼瘡堪稱創新藥物研發的黑洞。 到目前為止，市場上有效的藥物很少。
03 加速前行
當然，我們與紅斑狼瘡的鬥爭並非一無是處。
儘管最終導致免疫系統過度啟用的因素尚不清楚，但基於免疫系統細胞、介質和通路對狼瘡發病機制的理解導致了靶向生物製劑的出現。
截至目前，已有多家大分子藥物在全球上市，包括葛蘭素史克的貝利尤單抗、瑞昌生物的替達那西普、阿斯利康的阿武利尤單抗等。
與傳統藥物相比，靶向藥物由於其與靶點結合的特異性高，可以減少全身性藥物的發生。
高**視窗，可提高療效和安全性。 因此，長期上市的貝利尤單抗早已進入重磅行列，2024年上市的豐妥單抗也快速增長，今年前三季度銷售額近2億美元。
同時，包括JAK抑制劑和CD20單轉殖抗體在內的許多創新**已進入註冊和臨床階段。 在不久的將來，我們將有更多新的紅斑狼瘡**。
當然，這些藥物都不是勝利的終點。
目前已上市的靶向藥物在臨床上主要定位為前期藥物的補充，主要應用場景為提高難治性（常規狼瘡效果差）或紅斑狼瘡患者的標準。
從臨床設計的角度來看也是如此。 根據現有上市的大分子藥物，臨床納入患者主要為中重度SLE患者，並**結合標準**。
此外，大多數療效指標是SRI-4或BICLA，僅反映與基線相比治療後疾病活動的改善，而沒有測量“**或接近**”指標，例如達到DORIS（系統性紅斑狼瘡緩解定義工作組）緩解或LLDAS（低疾病活動度）的患者比例。
這是因為在當前的臨床環境中，主要終點比DoRIS緩解或LLDAS更容易達到。 以貝利尤單抗為例，回顧性分析結果顯示，在BLISS-52和BLISS-76兩項臨床試驗中，DORIS緩解比例僅為5-6%，LLDAS依從率僅為12-15%。
事實上，上文提到的許多處於後期開發階段的生物製劑或靶向小分子藥物，也是定位於緩解疾病活動度，而不是處於“完全藥物應答”的狀態。
顯然，這場戰鬥可以繼續向前推進。
04 car-t**會是最終答案嗎？
或許，car-t**能給我們帶來更多的驚喜。
從機制上看，系統性紅斑狼瘡的發病機制和進展與B細胞密切相關，因此靶向B細胞一直是研發的重要方向。
以前，由於無法完全消除B細胞或完全抑制B細胞活性等因素，很難達到**結果，而CAR-T**則有這種可能性。
CAR-T**可以通過表達CD19 CAR特異性殺傷B細胞或表達BCMA CAR特異性殺傷B細胞從漿細胞中分化出來，有望達到深度清除紅斑狼瘡致病性B細胞的效果，觸發免疫“重置”，徹底緩解紅斑狼瘡疾病。
2024年，美國田納西大學健康科學中心的科學家在小鼠模型中驗證了這種可能性後，CAR-T**在紅斑狼瘡**中的應用研究正在快速推進。
在 ASH 2023 年會上，Georg Schett 團隊更新了研究資料，顯示出良好的效果。 8例紅斑狼瘡患者經治療3個月後達到完全緩解，SLEDAI評分維持0分。 隨訪14-24個月的5例紅斑狼瘡患者B細胞重建，仍處於緩解期。
不僅是海外研究，中山市人民醫院的研究團隊也進行了類似的研究，結論也是一樣的：CAR-T***紅斑狼瘡有望安全高效實現一次性**。
這無疑是紅斑狼瘡患者的新希望。 當然，結論是否正確還有待製藥公司解決。 截至目前，包括諾華在內的全球多家公司已進入CAR-T**在紅斑狼瘡領域的探索。
其中，國內藥企是中堅力量。 如上圖所示，包括馴鹿素生物、百吉基因、藥明巨諾、河源生物等均有布局，國內藥企無論布局數量還是進度均處於領先地位。
那麼，國內藥企會率先脫穎而出嗎？讓我們拭目以待。