編者按：美國肝病研究協會第74屆年會（AASLD 2023）於當地時間2024年11月10日至14日在美國波士頓召開。
目前，我國肝癌的疾病負擔還比較嚴重，其中86%-92%是由B型肝炎引起的。 因此，了解HBV導致肝癌的相關機制極為重要，可為肝癌的預防和發展提供有效的途徑。
近日，四川大學華西醫院唐紅教授、曹丹教授、陳晗教授在AASLD 2023會議摘要中發表了一篇關於HBV相關肝癌血管生成機制的研究通過靶向 FIH-1 mRNA3 編碼的B型肝炎病毒編碼的 microRNA 3 （HBV-miR-3）'-UTR，促進血管生成訊號通路，從而調節HBV相關肝細胞癌的血管生成。
背景：HBV cccDNA 可以產生與靶標 mRNA 結合的 microRNA，以抑制轉錄後基因表達。 B型肝炎病毒編碼的 microRNA 3 （HBV-miR-3） 調節肝細胞癌中 HBV 複製和宿主基因表達。 缺氧誘導因子 1 （HIF-1） 抑制劑 （FIH-1），也稱為缺氧誘導因子 1 抑制蛋白 （HIF1AN），羥基化 HIF-1 以抑制血管內皮生長因子 A （VEGFA） 的轉錄。 FIH-3 中的第 1 個'-UTR 的靶序列為 HBV-MIR-3。
研究方法：採用莖環qPCR檢測HBV相關HCC組織中HBV-Mir-3的表達，並進行生存分析。 qPCR檢測肝癌組織中VEGFR2的表達，並分析其與HBV-MIR-3的相關性。
HEPG2細胞轉染HBV-Mir-3激動劑，HEPG2轉染HBV-miR-3拮抗劑2.15個細胞，檢測FIH-1、HIF-1和VEGFA的表達水平。 建立hepg2 hepg22.15. 人臍靜脈內皮細胞（Huvec）共培養模型，用於分析轉染HBV-Mir-3激動劑的HEPG2細胞或轉染HBV-Mir-3拮抗劑的HEPG2細胞2.15 個細胞對 HUVEC 血管形成的影響。
螢光素酶報告基因系統驗證靶向FiH-1 mRNA 3的HBV-miR-3'-UTR的結合位點和核酸序列。 使用 HEPG2 和 HEPG22.以15個細胞建立小鼠荷瘤模型，向腫瘤注射HBV-Mir-3激動劑和拮抗劑，分析FIH-1、HIF-1、VEGFA和VEGFR2的表達。
發現：HBV-mir-3的表達與血管生成相關基因VEGFR2和FIH-1顯著相關這些結果表明，HBV-miR-3可能參與HBV相關肝細胞癌的血管生成。
體外實驗表明，HBV-MIR-3激動劑抑制肝癌細胞中FIH-1的表達，促進HIF-1和VEGFA的表達，導致HUVEC管腔形成增加HBV-miR-3拮抗劑誘導肝癌細胞中FIH-1的表達，抑制HIF-1和VEGFA的表達，導致Huvec管腔的形成減少。 結果表明：HBV-MIR-3 通過上調 HIF-1 VEGFA 的表達來調節 HBV 相關肝細胞癌的血管生成。
HBV-miR-3 與 Fih-1 mRNA 3'-UTR的結合位點通過螢光素酶活性測定得到證實。 HBV-miR-3 在調節腫瘤血管生成中的作用也已在荷瘤小鼠模型中得到證實。 這些資料表明，通過靶向 FIH-1 mRNA3 的 HBV-miR-3'-UTR，促進血管生成訊號通路，從而調節HBV相關肝細胞癌的血管生成。
研究結論HBV-MiR-3 通過抑制 FIH-1 的轉錄後表達來促進 HBV 相關 HCC 的血管生成，這可能是 HBV 促進 HBV 相關 HCC 血管生成的新機制。
肝林君有話要說隨著基礎研究的深入，HBV導致肝癌的機制已得到了解。 該研究還表明，HBV cccdna產生的HBV-miR-3可以通過靶向FIH-1 mRNA來促進血管生成訊號通路，從而調節HBV相關肝癌的血管生成。 可以看出，cccdna清除可能有效降低慢性B型肝炎患者患肝癌的風險。 既往研究表明，慢性B型肝炎患者在獲得臨床**後肝內cccdna水平明顯降低，其中27%的患者已達到cccdna清除。 因此，慢性B型肝炎患者應盡快進行臨床實踐，以減少HBV對肝臟的影響，並將肝癌的風險降至最低。
引用：
chen h, tang h, cao d. hepatitis b virus-encoded microrna (hbv-mir-3) inhibits fih-1 expression to promote tumor angiogenesis in hbv-related hepatocellular carcinoma. aasld2023, abstract (1503-c).
B型肝炎