近年來，表觀遺傳學已成為現代遺傳學發展最快、最熱門的子領域之一。 與傳統遺傳學不同，表觀遺傳學是一種獨立於基因序列的遺傳調控機制，即在不涉及基因序列改變的情況下在基因組或染色質水平上調節基因表達的遺傳行為。 表觀遺傳學貫穿於個體生長發育的各個階段，也參與到不同疾病的發生和發展中，其重要性和研究價值不亞於經典遺傳學。
從2024年孟德爾的遺傳定律，到2024年首次分離出DNA分子，再到後來提出的DNA雙螺旋結構，遺傳學的經典理論逐漸建立起來。 2024年的一項研究報告稱，果蠅異染色質或常染色質中白色基因的位置決定了其表達是被啟用還是被抑制，研究人員認為這與細胞核的區域性環境有關。 隨後，在 1957 年，發育生物學家康拉德·沃丁頓 （Conrad H沃丁頓創造了表觀遺傳學一詞，並通過總結可能與環境相互作用並產生相應表型的基因的類似現象，成為生物學的乙個新分支。 然而，由於當時生化分子技術的落後，與表觀遺傳修飾相關的酶無法鑑定，沒有得到廣泛的研究和重視。 事實上，自 1965 年以來就已經描述了 DNA 甲基化; 組蛋白修飾的報道要早得多，始於 1962 年。 然而，直到90年代，研究人員才開始關注它。 2024年，英國、德國和法國成立了人類表觀基因組學會（HEC），人類表觀基因組計畫在人類基因組測序計畫完成後立即啟動。 由此可見，表觀遺傳學已成為另一大研究方向，代表了生命科學中最前沿的研究領域之一，對人類健康、疾病的診斷和治療具有深遠的意義。
表觀遺傳學具有以下特徵：
，不要更改dna序列：表觀遺傳學不涉及細胞核內基因組序列的變化，主要通過DNA或組蛋白的化學修飾、染色質結構的改變或利用非編碼RNA來調控基因表達;
動力學：表觀遺傳修飾是乙個動態過程，即基因的表達水平和模式可以在不同的發育階段、組織型別和環境條件下發生變化，從而使生物體適應不同環境的變化和個體發育的需要。
遺傳力：表觀遺傳修飾也可以像遺傳物質一樣在細胞**和有性生殖過程中傳遞給後代，但其機制仍未完全清楚;
可逆性：表觀遺傳修飾通常由相應的蛋白酶進行，如DNA去甲基化相關去甲基化酶，可以去除原有的DNA甲基化修飾。 因此，這是乙個可逆的過程，為疾病防控開啟了一扇新的大門;
、環境敏感度：一些環境因素可以改變遺傳物質，從而影響細胞和個體的表型。 同樣，表觀遺傳修飾的模式和程度也會受到環境因素的影響，如飲食習、生活方式等，這些因素可以改變表觀遺傳修飾，進而影響個體發育和健康。
目前發現的表觀遺傳修飾通常發生在DNA、組蛋白或RNA上，主要機制包括DNA甲基化、RNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA調控。
表觀遺傳學的調控機制
dna甲基化
DNA甲基化是研究最充分的表觀遺傳修飾之一。 5'-甲基胞嘧啶 （5MC） 是最常見的 DNA 甲基化模式，其中 DNA 甲基轉移酶 （DNMT） 將甲基轉移到 CPG 島中胞嘧啶的第 5 個碳原子。 大量的CG鹼基集中在基因組中的某些位置，形成CPG島，參與基因的轉錄調控。 一般來說，基因調控區（例如啟動子區）中 CPG 島的高甲基化導致轉錄抑制; 相反，低甲基化促進轉錄。 在基因體中，它與調控區的功能相反。 DNA甲基化在調節胚胎發育、基因組印跡、X染色體失活、細胞分化增殖等生物過程等各種生理和病理過程中起著關鍵作用，異常的DNA甲基化往往與多種疾病的發生有關。
圖1 DNA甲基化示意圖[1]。
rna甲基化
與DNA甲基化類似，RNA甲基化已成為調控真核發育過程中基因時空表達的關鍵調節因子。 M6A甲基化是最常見的RNA甲基化修飾之一，是近年來非常熱門的研究方向。 M6A 甲基化通常發生在 mRNA、RRNA 和 NCRNA 內，並被相應的酶識別、催化並從 RNA 中去除。 M6A 大量集中在終止密碼子、3'UTR、長外顯子和保守的 Drach 基序附近。 研究表明，M6A甲基化參與幹細胞自我更新、組織分化、發育和DNA損傷反應等一系列生物學過程，一旦異常，會引起癌症、神經系統疾病、心血管疾病、胚胎發育遲緩等一系列疾病。
圖2 RNA甲基化修飾[2]。
、 組蛋白修飾
組蛋白是構成真核染色質的基本結構，由於它們富含精氨酸和賴氨酸等鹼性氨基酸，因此呈鹼性，可以與酸性DNA緊密結合。 組蛋白修飾是指相關蛋白酶催化的組蛋白甲基化、乙醯化、磷酸化、泛素化、ADP核醣基化等修飾過程，也可以在相應的逆向修飾酶系統的作用下逆轉。 組蛋白甲基化通常將甲基新增到組蛋白 H3 和 H4 的 Lys 殘基中，是最重要的轉錄後修飾之一。 另一種最常見的轉錄後修飾是磷酸化，它主要發生在組蛋白血清和酪氨酸殘基上，廣泛參與細胞過程，包括基因表達、細胞週期調節、DNA 損傷修復和不對稱細胞**。
圖3 組蛋白修飾[1]。
和染色質重塑
染色質重塑是染色質結構動態變化的過程。 染色質結構不均勻，有些區域鬆散，有些區域緻密。 在染色質的鬆弛區，DNA處於“開放”狀態，允許轉錄因子和RNA聚合酶與DNA結合，啟用或促進基因表達; 另一方面，染色質的密集區域阻礙了這一過程並阻礙了基因表達。 染色質重塑主要通過兩種機制發生，一種是上述組蛋白修飾，二是ATP依賴性修飾，利用ATP水解的能量破壞DNA與組蛋白的結合，導致核小體位置發生變化。 因此，當染色質結構發生變化時，即染色質重塑，會影響附近基因的表達。
圖4 染色質重塑示意圖[3]
、非編碼rna調節
除了蛋白酶參與表觀遺傳調控外，它們還受非編碼RNA的調控。 我們熟悉的功能性非編碼RNA，包括mirna、lncRNA、circRNA和pirna，基本參與表觀遺傳修飾，它們主要在目的基因的mRNA中發揮作用，通過降解mRNA或抑制其翻譯來下調目的基因的表達，以及通過LNCRNA和circRNA的Cerna機制吸附miRNA， 這也屬於表觀遺傳修飾的範疇。此外，piRNA主要存在於哺乳動物生殖細胞和幹細胞中，通過與PIWI蛋白結合，與轉座子的轉錄位點結合，識別轉座子的初級轉錄產物，並募集組蛋白甲基轉移酶促進組蛋白甲基化，進而導致染色質收緊和基因表達受到抑制。
圖5 非編碼RNA調控[1]。
一般來說，表觀遺傳修飾是一種非基因序列相關的遺傳調控機制，具有DNA序列不變性、動力學性、遺傳性、可逆性和環境敏感性等特點，從不同層次上涉及表觀遺傳修飾的機制多種，特別是DNA RNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、功能性非編碼RNA調控等。 它在個體發育、環境適應和疾病發生方面發揮著重要作用，為生物學和醫學領域的研究提供了新的視角和方法。 後續，曉恆將逐一介紹表觀遺傳學中的機理，歡迎感興趣的合作夥伴關注和洽談交流。 漢恆生物專注病毒包裝十餘年，可諮詢現成或定製化表觀遺傳修飾相關酶的基因調控載體，以及DNA甲基化和去甲基化相關dcas9腺病毒
引用：
1] prasher, dimple et al. “the impact of epigenetics on cardiovascular disease.” biochemistry and cell biology = biochimie et biologie cellulaire vol. 98,1 (2020): 12-22. doi:10.1139/bcb-2019-0045
2] song, peizhe et al. “rna methylation in mammalian development and cancer.” cell biology and toxicology vol. 37,6 (2021): 811-831. doi:10.1007/s10565-021-09627-8
3] clapier, cedric r, and bradley r cairns. “the biology of chromatin remodeling complexes.” annual review of biochemistry vol. 78 (2009): 273-304. doi:10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223