圖片來源：CC0 公共領域輪狀病毒可引起胃腸炎，包括腹瀉、營養吸收不足和體重減輕。 全世界每年約有128,000名嬰兒和兒童死於重症病例。 儘管已經對輪狀病毒如何引起腹瀉進行了深入研究，但仍然沒有完整的答案，但在這項新研究中，貝勒醫學院的研究人員報告了一種新的機制，通過這種機制，輪狀病毒誘發腹瀉，干擾腸道營養物質的正常吸收。
這項發表在《美國國家科學院院刊》上的研究首次表明，輪狀病毒改變的腸道脂質代謝在這種疾病中起作用。 輪狀病毒感染導致DGAT1降解，DGAT1是一種參與腸道細胞中正常脂滴形成<>的酶，這反過來又減少了正常腸道營養吸收所需的關鍵營養轉運蛋白和其他蛋白質的產生，導致腹瀉。
我們希望更好地了解輪狀病毒如何利用細胞過程進行複製，“共同通訊作者，貝勒大學分子病毒學和微生物學助理教授Sue E.克勞福德博士說。
我們使用成熟的猴腎細胞（MA104）輪狀病毒感染模型以及人腸蛋白（HIE）進行了這些研究。 HIE 徹底改變了輪狀病毒等胃腸道 （GI） 病毒的研究。 這些多細胞、非轉化細胞培養物保留了宿主遺傳學、細胞組織，並概括了人類胃腸道上皮的功能。 它們可以作為研究人類胃腸道感染的生物學相關模型系統。
我們知道，輪狀病毒會觸發其感染的細胞中形成比正常情況更多的脂滴，因為它將脂滴轉化為病毒工廠。 當我們研究這一過程時，我們發現輪狀病毒與DGAT1結合並分解或降解<>D<>GAT，這是一種有助於脂滴形成的酶，“克勞福德說。
隨著研究人員對DGAT1的深入研究，他們發現一些孩子出生時患有DGAT1突變，使該酶失去功能。 “這些孩子患有嚴重的，有時是致命的慢性腹瀉，”共同第一作者亨特史密斯說，他是貝勒瑪麗埃斯蒂斯和克勞福德博士實驗室的研究生。 “這使我們認為輪狀病毒介導的DGAT1降解可能是病毒引起的腹瀉的一種機制。
長期以來，人們一直認為病毒通過感染吸收營養的腸道細胞來殺死它們，從而破壞腸道的營養吸收機制，從而引起腹瀉。
但是我們發現了輪狀病毒誘發腹瀉的新機制。 就像患有導致腹瀉的遺傳性DGAT1缺乏症的兒童一樣，當輪狀病毒降解DGAT1時，結果是參與降解我們吃的食物的酶的產生減少，並破壞將營養物質輸送到細胞中的機制，導致腹瀉，“史密斯說。
非常出乎意料的是，輪狀病毒有一種與DGAT1相互作用並降解的蛋白質，消除DGAT1將導致所有這些導致腹瀉的下游效應，“克勞福德說。
在過去 1 年中，已知兒童 DGAT10 突變以及與腹瀉的聯絡。 “在那之前，沒有人會說這種酶的問題與腹瀉之間存在任何關聯，”貝勒分子病毒學和微生物學傑出服務教授兼卡倫捐贈主席埃斯蒂斯說。 她還是Bayledan Duncan綜合癌症中心的成員，並與Crawford合著了這項工作。
非常令人驚訝的是，到目前為止，輪狀病毒蛋白只知道對病毒複製很重要，而且還在引起腹瀉中發揮作用，腹瀉是該疾病的主要組成部分。 正如我們通常認為的那樣，它不是衣殼蛋白或封裝病毒遺傳物質的結構的一部分，這一事實告訴我們，我們不應該假設非結構蛋白在引起疾病方面沒有作用。
共同第一作者： Zheng Liu， Jeanette M criglar，antonio j.Valentin，Umesh Karandikar和習 Zeng也為這項工作做出了貢獻。 作者隸屬於貝勒醫學院或萊斯大學。
更多資訊：Zheng Liu 等人，輪狀病毒介導的 dGAT1 降解：病毒誘導的吸收不良腹瀉的病理生理機制，《美國國家科學院院刊》（2023 年）。 doi： 10.1073/pnas.2302161120.doi.org/10.1073/pnas.2302161120