**： 雅庫杜
作者通過： May
2024年12月1日，康方生物（9926.）HK）宣布，公司自主研發的新型人源化IL-17單轉殖抗體gumochimab（AK111）**治療中度和重度斑塊型銀屑病的關鍵註冊期臨床研究達到所有療效終點，包括PASI100和SPGA0 1。
無獨有偶，同一天，三生國健（688336SH）宣布，公司開發的重組抗IL-17A人源化單轉殖抗體注射液（608）**治療中度至重度斑塊型銀屑病的關鍵註冊期臨床研究達到主要療效終點（PASI 75和SPGA 0 1）、所有關鍵次要療效終點（PASI 90、PASI 100和SPGA 0）和所有次要療效終點。
目前，自身免疫是僅次於腫瘤的第二大市場領域，根據弗若斯特沙利文的報告，中國自身免疫性疾病藥物市場有望快速增長從 2018 年的 20 億美元增長到 2022 年的 29 億美元，復合年增長率為 98%，預計到 2030 年將達到 199 億美元。
白細胞介素-17（IL-17）與許多自身免疫性疾病有關，如銀屑病和銀屑病關節炎，是自身免疫領域的明星靶點。
目前，全球共有5種靶向IL-17的IL-17R藥物獲批上市，其中司庫奇尤單抗和依奇珠單抗是兩款最暢銷的藥物，去年全球總銷售額超過70億美元。
目前國內尚無針對IL-17和IL-17R的國產藥物獲批上市，但有多款藥物在研，其中恆瑞和智翔金泰品種正在申報上市。
近日，康方生物和三生國健的IL-17藥物III期臨床試驗成功，首款國產IL-17藥物的誕生指日可待。
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IL-17及其受體家族
白細胞介素17（IL-17）是CD4+T細胞分泌的促炎因子，可誘導上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞合成並分泌IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2，促進ICAM-1的表達。
IL-17 家族有 6 個成員，包括 IL-17A （IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E （IL-25） 和 IL-17F。 IL-17受體家族有五個成員：IL-17R、IL-17RA、IL-17BR、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、SEF和IL-17RE（圖1）[1]。
圖1IL-17家族和受體家族，參考文獻1
自身免疫性疾病是僅次於腫瘤的第二大熱門研究領域，據估計從2024年到2024年，全球自身免疫性疾病藥物市場將從1169億美元增加到1638億美元。
目前，IL-17已被證明在銀屑病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病中發揮重要作用（圖2）[2]。
圖2IL-17在銀屑病中起重要作用，**參考文獻2
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獲准上市
5 靶向IL-17R的IL-17藥物
目前，全球市場上有5種靶向IL-17 IL-17R的大分子生物製劑，包括司庫奇尤單抗（cosentyx）、依奇珠單抗（taltz）、brodalumab、netakimab（efleira）和bimekizumab。 其中，司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在中國獲批，bigelizumab也已在中國申請上市（表1）。
表15種IL-17靶向藥物獲批在全球上市。
塞庫奇尤單抗它是由諾華公司開發的首個獲批靶向IL-17A的單轉殖抗體，用於**銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎等自身免疫性疾病，是目前最暢銷的IL-17類藥物，2024年銷售額為47種88億美元，售出2348億美元。
依奇珠單抗它是一種靶向IL-17A的單轉殖抗體，由禮來公司開發這是第乙個在銀屑病關節炎（PSA）的頭對頭研究中優於阿達木單抗的IL-17A拮抗劑。，去年銷量達到24家82億美元，售出12美元31億美元。
最近，UCys的比美珠單抗（bimekizumab）在美國獲批上市它是第乙個也是唯一乙個被批准用於中度至重度斑塊狀銀屑病的IL-17A和IL-17F雙靶點抑制劑[3]。
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臨床研究中
靶向IL-17 IL-17R藥物
除已獲批上市的5款藥物外，還有多款IL-17和IL-17R藥物處於臨床開發階段（表2），其中：恆瑞醫藥的phnakizumab（Vunakizumab，SHR-1314）和智翔金泰自主研發的司力尤單抗（xeligekimab，gr1501）兩款產品均於今年申報上市，有望成為首批上市的國產IL-17A單轉殖抗體產品，為國內銀屑病患者帶來更多選擇。
表2一些靶向IL-17R的IL-17藥物正在臨床開發中。
no.1
Fnuakizumab
Vunakizumab （SHR-1314） 是恆瑞自主研發的重組人源化 IgG1 單轉殖抗體，可靶向 IL-17A 並抑制其與 IL-17 受體的相互作用。
此前，Zhang等人最近報道了一項為期36周的多中心雙盲II期研究（NCT03463187），評估了venakizumab治療中度至重度斑塊狀銀屑病的療效。
在第 12 周，安慰劑組分別有 phnakizumab 和 240 mg。 6% 和 865% 的 PASI（銀屑病病變面積和嚴重程度指數）改善了 75（PASI 評分改善了 75%），而安慰劑組為 5 人4%；PGA（醫師全球評估）為 0 1 的患者也分別使用phnakizumab。 5% 和 730%，vs 8.1%）。PGA評分範圍為0-3分，0分或1分代表無疾病或疾病輕度患者[4]。
今年4月27日，phnakizumab注射液的上市申請獲得美國食品藥品監督管理局受理，擬用於**IL-17通路相關的自身免疫性疾病。
據中國藥品臨床試驗註冊及資訊公示平台官網顯示，恆瑞醫藥已在國內開展了SHR-1314多項臨床試驗，適應症包括活動性中重度銀屑病、活動性銀屑病關節炎、狼瘡性腎炎、強直性脊柱炎、中重度慢性斑塊狀銀屑病等。 其中，中至重度慢性斑塊型銀屑病患者的III期臨床研究已經完成，活動性強直性脊柱炎的II期和III期臨床研究已經完成入組[5]。
no.2
西利基單抗
Xeligekimab（GR1501）是由智翔金泰開發的重組全人源抗IL-17A單轉殖抗體，可選擇性結合IL-17A，抑制IL-17RA的下游訊號傳導，抑制IL-17A誘導的炎症。
Serikimab是國內首個企業提交新藥上市申請的IL-17單轉殖抗體，其上市申請於今年3月25日獲得NMPA受理，有望成為首個獲批的國產IL-17單轉殖抗體。
除了中度至重度斑塊狀銀屑病外，serikimab還被開發用於狼瘡性腎炎、活動性中軸型脊柱關節炎和其他自身免疫性疾病。
no.3
古莫昔單抗
Gumokimab（AK-111）是康方生物自主研發的靶向IL-17A的新型自身免疫性疾病藥物，旨在用於治療銀屑病、強直性脊柱炎等疾病。
Gumoqimab通過競爭性阻斷人IL-17A與IL-17R的結合來抑制IL-17的生物活性，從而達到臨床**免疫相關疾病的療效。
如文章開頭所述，近日，康方生物的古莫西單抗（IL-17）**治療中度至重度斑塊狀銀屑病的III期研究達到了所有療效終點。 該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑、平行對照、多中心 III 期臨床研究，旨在評估古莫昔單抗**在中度和重度斑塊狀銀屑病受試者中的療效和安全性。 該研究的主要終點是達到PASI 75反應的受試者百分比和第12週時SPGA 0 1的受試者百分比;關鍵的次要終點是第12週時對PASI 90有反應的受試者百分比和對PASI 100有反應的受試者百分比;其他次要終點包括整個研究期間的安全性[6]。
no.4
ssgj-608
SSGJ-608（608）是三生國健自主研發的重組抗IL-17A人源化單轉殖抗體注射液，可特異性結合人IL-17A，阻斷IL-17A與其受體的結合，有效抑制炎症因子的釋放。
如文章開頭所述，近日，三生國健重組抗IL-17A人源化單轉殖抗體注射液（608）**治療中重度斑塊狀銀屑病的III期研究達到所有療效終點。 結果顯示，與安慰劑組相比，608劑量組具有顯著的臨床療效，可顯著改善中重度斑塊狀銀屑病患者的皮損，顯著增加PASI 75、SPGA 0 1、PASI 90、PASI 100和SPGA 0患者比例，差異有統計學意義，安全性好。 與相同目標的上市產品相比，608在療效和安全性方面具有較強的競爭優勢。 隨著研究的進展，將進一步分析和披露其他資料結果[7]。
no.5
qx002n
QX002N是全芯生物自主研發的靶向IL-17A的高親和力單轉殖抗體，是公司的核心產品之一，QX002N已針對強直性脊柱炎和狼瘡性腎炎的適應症進行臨床開發，其中強直性脊柱炎（AS）的適應症已進入III期臨床試驗。
AS是一種不明原因的中軸關節慢性炎症性疾病，2024年中國AS患者人數達到390萬，AS藥物市場也從2018-2024年的13億美元增加到18億美元，預計到2024年將達到65億美元。
在目前的臨床指南中，IL-17A 抑制劑聯合 TNF 抑制劑被推薦用於二線**方案，用於儘管一線傳統**但疾病活動度較高的 AS 患者。
QX002N在AS的1B期和II期臨床試驗中顯示出良好的療效。 在 1b 期試驗中，每 2 周接受 QX002N（160 mg）治療的參與者在第 16 週時分別有 62 個 ASAS20 和 ASAS40 反應率5% 和 375%，QX002N目前處於III期臨床試驗[8]。
no.6
sonelokimab
Sonellokimab 是由 Moonlake Immunotherapeutics 開發的 40 kDa 人源化奈米抗體，由三個 VHH 結構域組成，通過柔性甘氨酸-絲氨酸間隔區共價連線。
Sonelokimab 有兩個結構域，以高親和力選擇性結合 IL-17A 和 IL-17F，從而抑制 IL-17A A、IL-17A F 和 IL-17F F 二聚體。 第三個中心結構域與人白蛋白結合，並促進 sonelokimab 在炎症性水腫部位的進一步富集。
2024年11月6日，Moonlake Immunotherapeutics宣布了其全球II期ARGO試驗的積極頂線結果，該試驗評估了奈米抗體sonelokimab在活動性銀屑病關節炎（PSA）患者中的療效和安全性。
在招募了207名患者的ARGO試驗（M1095-PSA-201）中，與安慰劑相比，接受sonelokimab 60 mg或120 mg（誘導）**的患者比例在第12周達到美國風濕病學會（American College of Rheumatology， ACR）50反應的患者比例在統計學上顯著增加，達到其主要終點。
具體而言，46% 和 47% 的 sonelokimab** 患者達到 ACR50 （P<001與安慰劑相比）;78%和72%的患者達到ACR20;29%和26%的人達到了ACR70。
誘導60 mg和120 mg劑量達到所有關鍵的次要終點。 所有誘導劑量均達到關鍵的次要終點，即銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）為90;77% 的患者在第 12 週時對 60 mg 劑量有反應（ITT-NRI，第 <0 頁。001與安慰劑相比）[9]。
no.7
DC-806 和 DC-853
與需要皮下注射給藥的單轉殖抗體相比，小分子藥物可以口服給藥，患者依從性更高，更受患者和醫生的青睞。
DC-806是Dice Therapeutics（被禮來收購）基於Delscape技術平台開發的產品口服IL-17小分子拮抗劑目前正處於探索IL-177等IL-17介導的相關疾病的II期臨床試驗中，預計將於2024年獲得2b期臨床資料。
DC-853也是一種抗IL-17小分子拮抗劑，作為後續DC-806管線，目前處於I期臨床階段，預計2024年下半年獲得頂線資料。
圖5Dice Therapeutics的IL-17藥物管線。
總結
目前，國內大部分自抗市場仍被外資佔據，靶向IL-17 IL-17R藥物尚未獲批上市，但國內多家企業正在加速上市，智翔金泰和恆瑞分別於今年3月和4月申請上市，誰能成為首款IL-17藥物，我們拭目以待。
目前批准上市的藥物都是單轉殖抗體，需要注射給藥，很多藥企紛紛將目光轉向口服小分子IL-17抑制劑，比如禮來收購Dice Therapeutics，因為禮來看中了該公司的口服小分子IL-17抑制劑DC-806和DC853， 並且需要時間來驗證它們在未來是否可以成功上市。
參考資料（上下滑動）：
1.mandy j. mcgeachy, daniel j. cua, and sarah l. gaffen, the il-17 family of cytokines in health and disease, immunity 50, april 16, 2019
3.bimzelx[®]approved by the u.s. fda for the treatment of adults with moderate to severe plaque psoriasis | ucb
4.chunlei zhang, kexiang yan, a multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose-ranging study evaluating the efficacy and safety of vunakizumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis, j am acad dermatol. 2022 jul;87(1):95-102.
5.醫療觀瀾：快！恆瑞醫藥1類新藥維那珠單抗申報上市。
8.BIG生物創新協會：國內自免領域：千億市場亟待瓜分，八大藥企紛紛布局。
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