對於那些對這些發現背後的科學感興趣的人：通過比較未經處理和處理過的細菌的細胞裂解，可以看到哪些蛋白質發生了變化。 細胞裂解含有“紅綠燈蛋白”，即參與各種細菌訊號通路的蛋白質。 通過使用與激酶抑制劑偶聯的磁珠，可以通過可用的 ATP 結合位點（綠色交通燈）選擇活化蛋白。 這提供了對哪些細胞過程處於活躍或失活狀態的見解，提供了有關細胞對抗生素反應的寶貴資訊。 阿曼達·霍爾斯塔德·辛格爾頓。
挪威科技大學（NTNU）的研究人員開發了一種很有前途的抗MRSA候選抗生素。 這一發現的背後隱藏著一種在抗菌素耐藥性方面可能很重要的方法。
抗菌素耐藥性是乙個主要問題，能夠幫助解決它真的很棒，“NTNU博士候選人Amanda Holstad Singleton說。
辛格爾頓是一項研究的主要作者，該研究顯示了兩種新物質的組合如何有效殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。
這些物質是在NTNU開發的，可以成為一種全新的抗生素，對多種細菌有效。
開發新的候選抗生素是一回事，當它們結合在一起時，它們被證明對人體細胞具有良好的耐受性，但開發一種技術來研究抗生素如何在細菌細胞內起作用同樣重要，“辛格爾頓說。
為了能夠分析這兩種物質是如何工作的，NTNU研究團隊開發了一種方法來分析細菌訊號蛋白如何響應**。 該方法為研究人員提供了一種尋找新抗生素候選物的全新工具。
在細菌細胞內可以找到多達 10,000 種蛋白質。 我們沒有研究所有這些蛋白質，而是“撈出”了大約2000種蛋白質，這些蛋白質是訊號蛋白。 這些蛋白質控制著細胞中發生的大部分事情，“辛格爾頓說。
這種方法允許研究人員在新增他們想要測試的物質後檢視這些蛋白質中的每乙個是否被啟用或失活。
這些蛋白質可以比作乙個紅綠燈，它可以從紅色變為綠色，然後再變回來。 通過將它們變成紅色，你可以停止細胞內的重要訊號通路，“辛格爾頓說。
如果發現一種物質通過將細胞內關鍵過程的紅綠燈切換到紅色來影響訊號蛋白，則認為該物質是新抗生素的候選者。 如果發現一種物質在細胞的幾個不同過程中產生紅光，那麼它是乙個更好的候選者。
這正是NTNU研究人員在將兩種可能成為新抗生素的不同物質結合在一起後所做的。
在最近發表在《微生物學前沿》雜誌上的一項研究中，我們發現NTNU開發的兩種新物質的組合比單獨使用更有效地殺死MRSA，“辛格爾頓說。
大約四年前，NTNU臨床和分子醫學系的研究人員發表了一種特定型別肽的殺菌特性。 這些肽與NTNU化學系開發的化合物相結合，現在可能是一種全新的抗生素。
肽是氨基酸的鏈，氨基酸是蛋白質的組成部分。 這些特殊肽的特別之處在於它們與細菌中的蛋白質結合，這對於細菌能夠複製其DNA是絕對必要的，“Marit Otterlei教授說。
肽阻止DNA複製，因此細菌死亡。
沒有其他抗生素攻擊這種蛋白質。 這意味著它是乙個新靶點，因此沒有細菌對這些肽有抗藥性。 由於這種靶蛋白存在於所有細菌中，這些肽也對多重耐藥細菌起作用，“Otterlei說。
當Otterlei和她的同事們繼續研究這些肽時，來自NTNU材料科學與工程系和化學系的研究人員Eirik Sundby和BrD Helge Hoff正在努力尋找有效阻止DNA構建塊形成的物質。 他們還開發了一種稱為激酶抑制劑的化合物，可用於從細菌樣品中撈出訊號蛋白。
當該方法準備就緒時，我們在用肽處理的細菌上對其進行了測試，肽是這些新分子之一，被認為會影響DNA構建塊的產生。 我們發現新分子的作用機制與我們想象的不同，但它們確實與我們的肽有非常好的結合作用，即所謂的協同效應，“Otterlei說。
事實證明，Sundby和Hoff開發的新分子抑制了細菌細胞內的能量代謝。 它們與Otterlei的肽結合，還導致與細菌細胞中多種應激反應相關的蛋白質的啟用。 當這些物質單獨給藥時，不會發生這種情況。 這種額外的啟用導致細菌更有效地死亡。
據研究人員稱，這是第一次以這種方式研究抗生素的有效性。
這為我們提供了一種全新的方法來評估新的候選抗生素，“Otterlei說。
它還為研究人員提供了一種預防對新抗生素耐藥性的新方法。
我們必須記住，耐藥性的發展是進化的自然組成部分。 這是不可避免的。 然而，對於細菌來說，產生耐藥性是代價高昂的。 它必須做出一些犧牲，“奧特萊說。
辛格爾頓解釋說，細菌可以通過兩種方式對抗生素產生耐藥性：要麼通過接觸已經對抗生素產生耐藥性的細菌並在它們之間交換DNA，要麼通過細菌基因的突變來保護它免受抗生素的侵害。
這種型別的突變是有代價的，它會影響細菌的適應性。 為了提供抗生素保護的另乙個特徵而犧牲了一種性狀，“辛格爾頓說。
如果免受抗生素侵害的好處大於壞處，細菌就會繁殖，我們會得到許多新的抗生素耐藥細菌。
然而，如果細菌必須同時對兩種物質產生抗藥性，這項工作就會變得更加困難，這兩種物質都在細菌細胞內完全不同的地方起作用。
如果你攻擊兩個不同的過程，對兩者都產生抗藥性將是乙個太大的負擔，細菌將變得不那麼有活力。
如果你還創造了一種抗生素攻擊細菌以產生耐藥性的方法，那就變得更加困難了。
在我們的案例中，被我們的新候選抗生素攻擊的蛋白質在複製細菌的DNA中起著如此關鍵的作用，如果發生突變，適應性的損失會變得如此之大，以至於細菌死亡，“辛格爾頓說。
更多資訊：Amanda Holstad Singleton 等人，金黃色葡萄球菌中多種應激反應的啟用在組合兩種新型候選抗生素時顯著降低最低抑制濃度，微生物學前沿 （2023）。 doi： 10.3389/fmicb.2023.1260120