黑色素瘤是黑色素細胞的高階別惡性腫瘤，多發生於黑色素細胞，也可見於四肢、黏膜和內臟，約佔所有腫瘤的3%。 在中國，肢端型和黏膜型佔418% 和 226%。
澳大利亞和紐西蘭是世界上黑色素瘤發病率最高的國家，亞洲國家的黑色素瘤發病率明顯低於歐美，但發病率正在迅速增加。 我國黑色素瘤的發病率約為06 100,000 1 100,000明顯低於歐美白種人，但發病率的年增長率為3%至5%，不容忽視。 雖然中國黑色素瘤的整體發病率並不高，但由於人口基數龐大，中國黑色素瘤病例的絕對數量一直居高不下，每年約有20,000例新發病例。
*黑色素瘤基因組具有可歸因於紫外線輻射的 C>T 核苷酸轉換特徵，這防止了僅依賴基因組測序和計算模型從背景突變中識別真正的黑色素瘤驅動基因，尤其是在非編碼基因組區域。 在這些區域中，許多反覆出現的非編碼變化，例如增強子中的非編碼變化，可以塑造腫瘤的進化，從而強調了系統地解決黑色素瘤中增強子破壞的重要性。 鑑於對區域性超突變過程知之甚少，建立和闡明黑色素瘤的調節環境（例如增強子破壞）可以為識別非編碼驅動因素提供有效的途徑。
近日，天津醫科大學李軍和楊繼龍教授溫州醫科大學宋衛紅和王朝教授們一起交流genome biology**發表於：landscape of enhancer disruption and functional screen in melanoma cells確定了 66 個可能具有腫瘤抑制作用的重要點。 這些增強子中的許多基於H3K27AC HiChip附著遠端靶標或調節未表徵的黑色素瘤驅動基因。 最重要的增強子 E349 環位於 MEF2A 的啟動子上，但不在其設計的靶基因 IGF1R 上。 MEF2A在不同的腫瘤中具有不同的腫瘤抑制或致癌活性。 本研究發現超級增強子區域內的關鍵增強子 E 349 通過調節 MEF2A 的表達在黑色素瘤中發揮腫瘤抑制作用。 此外，還有幾種遠端下游增強子可以維持PTEN在黑色素瘤中的抑癌潛力
在這項研究中，研究人員系統地整合了 297 個黑色素瘤的 WGS 資料集，並開發了一種估計 SV 和 SNV 插入缺失的 HRR 的策略。 研究人員還設計了一種基因組規模的CRISPRI篩選方法來研究HRR相關增強子的功能，發現一些增強子通過反覆的突變趨勢調節抑制黑色素瘤增殖和存活的基因，並發現了66種增強子可能在黑色素瘤細胞中發揮生長抑制作用。
通過應用H3K27AC HiChip染色質環檢測，研究人員確定了200個與功能性HRR相關增強子相關的靶基因。 增強子ligomes和CRISPRI篩選的整合確定了黑色素瘤癌變中幾個非常重要的已知或新的癌症基因。 深入的功能分析表明，當E 349缺失或廣泛突變時，MEF2A的表達相對較低，腫瘤增殖能力明顯更強，黑色素瘤中E 349的缺失可以釋放腫瘤生長潛力，促進BRAF抑制劑耐藥;在不同條件下，PTEN啟動子與E 156增強子核心區之間的相互作用頻率較高，這支援了遠端增強子E 156對黑色素瘤PTEN的調控關係，並且抑制E 156對腫瘤存活表型有顯著影響，這凸顯了遠端增強子E 156在維持黑色素瘤細胞中PTEN抑癌潛力的重要性。
綜上所述，本研究建立了黑色素瘤生長進展中關鍵增強子及其靶基因的目錄，闡明了黑色素瘤驅動基因失調的新機制和新的靶向策略，為全面認識和戰勝黑色素瘤奠定了基礎。 肢端黑色素瘤的研究也在進行中。
黑色素瘤功能增強劑的大規模篩選方法和過程。 genome biology,2023,24:248.
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引用
1. wang z, luo m, liang q, zhao k, hu y, wang w, feng x, hu b, teng j, you t, li r, bao z, pan w, yang t, zhang c, li t, dong x, yi x, liu b, zhao l, li m, chen k, song w, yang j, li mj.. landscape of enhancer disruption and functional screen in melanoma cells.genome biol
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