hello 2024
歲月不生，四季流淌。
轉眼間，2023年已經華麗落下帷幕。
今年，感謝廣大讀者和同事們的愛心陪伴我們度過春夏
這讓我們同時感到有成就感
邁向新年的步伐也更加堅定。
總結過去的2023年，
肝病學界有哪些重大事件？
本刊特邀國內所有肝病專家
它精心炮製了一年一度的重要......為廣大讀者提供肝病各個領域的進展
編者按
慢性丁型肝炎（CHD）是一種嚴重的病毒性肝炎，據估計，全世界約有1200萬人感染丁型肝炎病毒（HDV），約佔45%[1]。與單純B型肝炎病毒（HBV）感染患者相比，HDV二重感染患者的肝硬化和肝細胞癌（HCC）發生率明顯更高，進展為肝硬化或HCC的時間也較早，臨床上應給予充分重視。 過去，國際指南僅建議對慢性丁型肝炎病毒感染患者採用為期 48 周的聚乙二醇干擾素 （PEG-IFN） 方案**; 然而，PEG-IFN*對慢性HDV感染的反應率低，不良反應高[2]，一些在一天結束時有病毒學反應的患者在多年隨訪後仍會出現HDV RNA[3]。 近年來，抗丁型肝炎藥物的開發和篩選取得了很大進展。 為此，本刊邀請吉林大學第一醫院牛俊琦教授我們將與廣大讀者一起，盤點2023年丁型肝炎領域的重大事件和重要發展。
關鍵詞：新藥
布利韋肽進展
Bulevirtide （BLV） 是一種靶向 NTCP 的藥物，可阻斷 HBsAg 包膜顆粒與 NTCP 受體的結合，從而阻止 HDV 進入肝細胞並阻止病毒在肝臟中的傳播。 近年來，一些研究評估了BLV在慢性丁型肝炎病毒感染中的療效和安全性。 2020年7月，基於II期臨床試驗結果，BLV獲得歐洲藥品管理局有條件批准用於治療慢性HDV感染的代償性患者，在美國的上市申請也在進行中。
2023年歐洲肝病學會年會（EASL 2023）介紹了正在進行的III期臨床試驗的一些結果[4]。 在這項旨在評估布來韋肽在 150 名慢性 HDV 患者中的長期療效和安全性的多中心、開放標籤、隨機試驗中，符合條件的患者被分配了 1：1：1 至 2 mg 布來韋肽、10 mg 布來韋肽或無抗病毒**（延遲**），前兩組皮下注射 BLV**，每天 2 mg 或 10 mg; 延遲**組在前 48 週未接受抗病毒**，並在 48 週後接受每天 10 mg 的 BLV 皮下注射**，共 96 周。 所有患者均觀察了 144 周。 在48週時評估關鍵療效和安全性資料。 主要終點是第 48 週時檢測不到 HDV RNA，或 HDV RNA 水平較基線降低至少 2 log10 IU mL（病毒學反應）並恢復到正常 ALT 水平（生化反應）。 結果顯示，2 mg組22 49例患者中有24 50例（48%）達到聯合緩解的主要終點，對照組51例患者中有1例（2%）達到聯合緩解的主要終點。 2 mg組聯合反應患者比例顯著高於對照組，10 mg組患者比例也顯著高於對照組。 在安全性方面，主要不良反應包括輕度至中度頭痛、瘙癢、疲勞、嗜酸性粒細胞增多、注射部位反應、上腹痛、關節痛和喘息。 此外，2mg組和10mg組的總膽汁酸水平呈劑量依賴性增加，總膽汁酸水平的增加不會導致任何患者停藥。 不同劑量的布來韋肽的參與者在第 96 周獲得了相似的聯合反應，即 ALT 正常化和病毒學反應。 同時，與第48周相比，病毒學和生物化學的聯合反應率在第96周繼續增加。 2 mg 和 10 mg 組的反應率分別為 55% 和 56%。 這項III期臨床試驗的結果增加了BLV臨床應用的信心，並為BLV的全面上市提供了更堅實的循證證據。
此外，EASL 2023 還公布了幾項關於 BLV 的研究結果，這些研究補充和豐富了 CHD 中 BLV 的資訊**。
中國抗丁型肝炎病毒新藥
中國原創新藥Hepratide和靶向Pres1區治療丁型肝炎的人源化單轉殖抗體HH-003**相關臨床試驗已獲得國家藥品監督管理局藥物審評中心（CDE）批准，相關臨床試驗正在積極進行中。
關鍵詞： 新指南
2023年7月，歐洲肝病學會（European Society of Hepatology， EASL）發布了首份《丁型肝炎病毒感染EASL臨床實踐指南》（Clinical Practice Guidelines for EASL for HDV Infection）[5]。 該指南主要關注六個方面：篩查、診斷、疾病的臨床特徵和影響因素、患者監測和選擇、方法和終點。 EASL HCD指南的發布對歐洲和世界各地的臨床實踐產生了重大影響。
在篩查方面，EASL指南建議所有HBSAG陽性患者應至少進行一次抗HDV篩查; 有臨床表現（如轉氨酶公升高、慢性肝病急性失代償）的HBSAG陽性患者應複查抗HDV; 有持續感染風險的人可以每年進行抗丁型肝炎病毒篩查。
在檢測方法方面，EASL指南建議，所有抗HDV陽性患者均應使用標準化和高靈敏度的逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）方法進行HDV RNA檢測，以識別活動性HDV感染。 目前，中國尚無針對HDV RNA的PCR檢測試劑盒獲批，我們期待相關檢測試劑盡快成功開發，造福患者。
在HBV標誌物檢測方面，EASL指南建議對急性肝炎患者進行抗HBC IgM檢測，以區分HB病毒合併感染和HBSAG陽性患者的HDV二重感染。 此外，由於 HBV 啟用可導致丁型肝炎惡化，因此應檢測 HBeAg 抗 HBE 狀態和 HBV DNA 水平。
在組織學檢查方面，EASL指南建議，當臨床特徵或影像學檢查沒有肝硬化證據時，應進行肝活檢，並且肝活檢對患者或確定肝病程度有幫助。 無創無創檢測 （NITS） 可用於評估晚期肝病，但具體臨界值尚未確定。
在與疾病進展相關的因素方面，EASL 指南表明，轉氨酶 （ALT AST） 和谷氨醯轉肽酶 （GGT） 水平公升高、晚期肝病、持續性 HDV 病毒血症、血清 HBV DNA 水平高和共病毒感染都是冠心病患者肝病進展的危險因素。 此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝損傷的影響因素。
此外，晚期肝纖維化或肝硬化患者，無論是否抗丁型肝炎病毒**，都應每 6 個月進行一次腹部超聲檢查，以監測 HCC。
*此外，指南認為，儘管缺乏關於BLV治療的長期療效、安全性和最佳療程的資料，但II期試驗（單獨使用BLV或BLV+PEG-IFN-組合）、BLV單藥治療的III期試驗資料和真實世界研究的初步結果表明，BLV可作為冠心病的一種選擇。 因此，指南建議所有冠心病和冠心病相關代償性肝病患者都應考慮進行 BLV**。 對於 PEG-IFN- 耐受或無禁忌證的患者，可以考慮 PEG-IFN- 聯合 BLV**。
關鍵詞： 挑戰
近年來，我國在丁型肝炎病毒感染的篩查和檢測方面取得了一些研究成果，這得益於莊輝院士、牛俊琦教授和侯金林教授的貢獻。 雖然我國丁型肝炎的發病率相對較低，但對丁型肝炎病毒感染的研究仍然具有重要意義。 丁型肝炎病毒陽性人群主要集中在內蒙古自治區、新疆維吾爾自治區等丁型肝炎病毒感染率較高的少數民族地區。 在漢族地區，檢出率較高，主要發生在重症肝炎和肝硬化患者中。
目前，中國面臨的最大挑戰是開發自己的抗丁型肝炎病毒藥物。 由於國外藥品成本高昂，給中國患者帶來了巨大的經濟負擔。 因此，Hepratide和HH-003在中國正在進行的兩項臨床試驗備受期待。 這兩種藥物在早期臨床試驗中都顯示出良好的抗病毒作用。 鑑於中國藥物研發優勢明顯，如果這兩款藥物能夠獲批，不僅會給中國冠心病患者帶來好訊息，還會為全球患者提供更經濟、更方便的選擇和更多的選擇。
關鍵詞： 2024年展望
談及2024年的規劃與展望，牛俊琦教授表示，我們期待一些重要藥物臨床試驗結果的出現，尤其是丁肝新藥的出台。 這將為丁型肝炎的發展提供新的可能性，進一步改善患者的生活質量和預後。
此外，牛俊琪教授團隊正在進行的兩項基因工程白蛋白藥物試驗也備受關注。 這兩項研究旨在開發植物來源的重組人血清白蛋白和酵母基因表達白蛋白。 這兩種白蛋白藥物一旦獲得批准，有望改變白蛋白使用的歷史。 人體血液中的傳統白蛋白**不僅產量有限，而且原料主要來自美國。 基因工程技術的利用將為白蛋白提供穩定、規模化的工業化生產路線，同時避免血源性傳染病的風險。
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參考資料：（上下滑動檢視更多）。
1. stockdale aj,kreuels b,henrion m,et al.the global prevalence of hepatitis d virus infection:systematic review and meta-analysis[j].j hepatol,2020,73（3）:523-532.dol:10.1016/j.jhep.2020.04.008.
2. wedemeyer h,yurdaydin c,hardtke s,et al.peginterferonalfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis d（hidit-ii）:a randomised,placebo controlled,phase 2 trial[j].lancet infect dis,2019,19（3）:275-286.doi:10.1016/s1473-3099（18）30663-7.
3. heidrich b,yurdaydin c,kabacam g,et al.late hdv rnarelapse after peginterferon alpha-based therapy of chronichepatitis delta[j].hepatology,2014,60（1）:87-97.doi:10.1002/hep.27102.
4. efficacy and safety at 96 weeks of bulevirtide 2 mg or 10 mg monotherapy for chronic hepatitis d: results from an interim analysis of a phase 3 randomized study easl 2023
5. european association for the study of the liver. easl clinical practice guidelines on hepatitis delta virus[j]. j hepatol, 2023, 79（ 2）: 433- 460. doi: 10.1016/j.jhep.2023.05.001if: 25.7 q1.
年度盤點丨孫超副主任：肝硬化患者營養不良研究進展與思考.
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*：《國際肝病》編委會。