**： 雅庫杜
作者通過： Hydrogen peroxide
2024年1月8日，第42屆摩根大通醫療健康峰會（J. Morgan）p.摩根醫療保健會議（JPM）一直是業內最受期待的會議之一。 第一三共因其HER2抗體-藥物偶聯物（ADC）DS-8201而備受關注，也以DS-8201的開發開始了新的一年，DS-8201已被CDE授予突破性認定，用於治療具有HER2突變的不可切除或轉移性非小細胞肺癌，這些非小細胞肺癌已接受過至少乙個先前的系統。
此外，公司研發的CDH6 ADC DS-6000已在中國獲批用於鉑類耐藥高階別卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌，既往接受過至少一線全身抗癌治療。 讓我們跟隨摩根大通會議，探討領先的ADC領導者第一三共的2024年答卷和未來研發計畫展望。
營收，BD兩者兼而有之
根據第一三共在摩根大通股東大會上披露的資訊[1]，其預計2024年總收入將達到15,500億日元，與2024年相比增長21%2個百分點。 其中，日本的收入最高，比例為369%，其次是北美，為289%。從產品貢獻度來看，目前主要有兩大產品，分別是：her2 adc ds-8201跟凝血因子XA抑制劑依度沙班
根據第一三共最新的2024年財務業績[2]，DS-8201（商品名Enhertu）在2024年第二季度的銷售額為1734億日元，預計2024年的總銷售額為3817億日元，其中1059億日元在美國銷售。 另一方面，依度西班（商品名Lixiana）在2024年第二季度的銷售額為1377億日元，預計2024年的總銷售額為2773億日元，是日本銷售額最高的產品。
此外，值得一提的是2024年10月20日，第一三共和默克公司就三個在研ADC達成了全球開發和商業化協議，這三個專案的潛在總協議價值高達220億美元[3]。 可以看出，無論是在財務方面，還是在BD擴張方面，第一三共都取得了可觀的“成績”。
圖1第一三共預計 2023 年全球各地區收入分布。
ADC研發管線更新
第一三共通過其DXD ADC技術平台設計了許多ADC，以靶向表達特定細胞表面抗原的癌細胞，並將有效載荷輸送到特定靶點。 現在第一三共主要專注於5個ADC的研發，簡稱5DXD ADC這些產品包括HER2 ADC DS-8201、TROP2 ADC datopotamab、HER3 ADC patritumab以及B7-H3 ADC DS-7300和CDH6 ADC DS-6000，它們已獲批上市，並仍在擴充套件到其他適應症。 DS-8201和Datopotamab由第一三共和阿斯利康聯合開發，而後三個ADC則與默克公司合作開發，以加速開發並擴大可能性。
圖2第一三共ADC研發管線[1]，注：NSCLC：非小細胞肺癌; CRC：結直腸癌; ESCC：食管鱗狀細胞癌; CRPC：閹割以抵抗前列腺癌; SCLC：小細胞肺癌。
ds-8201
從適應症布局來看[1,4]，DS-8201已獲批用於晚期乳腺癌、晚期胃癌和晚期非小細胞肺癌的適應症。 第一三共將對DS-8201在乳腺癌**中的療效進行全面臨床研究，涉及1L新輔助**HER2+乳腺癌人群和1L HER2 LOW乳腺癌人群，並將評估是否有進一步前沿探索的可能性。
此外，除乳腺癌布局外，DS-8201 於 2023 年 9 月獲得 FDA 突破性**認定，用於治療後部 HER2+ 實體瘤和晚期結直腸癌。 DS-8201未來是否會在其他適應症中擴充套件到一線還有待觀察。
datopotamab
根據公開資料，Trop2 ADC datopotamab目前主要用於1L、新輔助三陰性乳腺癌、HR+ HER2低或陰性乳腺癌、1L及以上2L**肺癌。 與DS-8201在世界上的領先地位相比，datopotamab略遜一籌。
吉利德與ImmunoMedics聯合開發的Trop2 ADC sacituzumab於2024年獲批用於三陰性乳腺癌的一線治療適應症，隨後獲批用於尿路上皮癌，並於2024年2月獲批用於HR+HER2-晚期乳腺癌適應症。 此外，該藥物也在非小細胞肺癌中進行研究，datopotamab和sacituzumab在開發適應症上高度重疊。
patritumab
Patritumab是全球首個靶向HER3的ADC藥物。 2024年12月22日，FDA受理並授予其既往接受過兩種或兩種以上全身治療的區域性晚期或轉移性EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）的生物製品許可申請的優先審評資格。 這也意味著Patritumab將成為首個獲批上市的HER3 ADC藥物。 此外，第一三共也在積極探索patritumab在乳腺癌方向的可能性**。
ds-7300
DS-7300是一種新型B7-H3 ADC，目前正處於關鍵的II期II期（IDEATE-1），用於小細胞肺癌的最快進展。 根據2024年WCLC披露資料[5]，DS-7300在後路小細胞肺癌人群中具有顯著療效，ORR為524%，中位PFS為56個月。
此外，DS-7300在食管鱗狀細胞癌、去勢抵抗性前列腺癌和非小細胞肺癌中也顯示出療效。 而B7-H3 ADC交易合作也掀起了熱潮，2024年12月20日，葛蘭素史克以171億美元用於引進翰森公司開發的B7-H3 ADC HS-20093。 但總體而言，第一三共的 DS-7300 是目前最快的 B7-H3 ADC。
ds-6000
DS-6000是處於I期臨床試驗中的CDH6 ADC。 根據今年ESMO大會披露的資料[6]，D-S6000在鉑類耐藥卵巢癌中表現出良好的臨床反應，ORR為46%，中位DOR為112個月時，中位PFS為79個月。
眾所周知，首款進入臨床試驗的CDH6 ADC是諾華研發的HKT288，但在其臨床研究過程中，有3例可能出現藥物相關2級神經系統不良反應，導致研究終止。 然而，從DS-6000迄今為止披露的安全性結果來看，似乎沒有觀察到相關的不良反應。 總而言之，根據目前的資訊，DS-6000可能主要集中在卵巢癌適應症的開發上。
圖35DXD ADC研發策略[4]。
可以看出，前三個是從縱線數跟橫向指示全面推進ADC兩方面的研發。 此外，除了排名前五的ADC外，第一三共也在積極開發新的ADC，如DS-9606和TA-MUC1 ADC DS-3939，它們也被第一三共稱為下一波。
第一三共的下一波浪潮
第一三共的Next Wave主題在2024年研發日[4]中更新，主要包括3個方面。 除了上述新型ADC的開發此外，它還參與其中小分子或單轉殖抗體的組合正在研究中（圖 4）。 目前正在研究EZH1 2抑制劑Valemetostat與DS-8201聯合使用，以探索HER2低陰性晚期乳腺癌的療效和安全性**，並計畫後續探索其與其他ADC聯合使用的潛在潛力。 另乙個組合是探索SIRP抗體DS-1103與DS-8201的協同作用，目前正在進行HER2表達實體瘤的首次人體臨床研究。
（圖 4）。 EZH1 2 抑制劑 Valemetostat 與 DS-8201（上圖）和 SIRP 抗體 DS-1103 與 DS-8201（下圖）。
第三個方面是：其獨特和創新的研發產品，涉及 EZH1 2 抑制劑 Valemetostat、FLT3 抑制劑 Quizartinib 和 CD47 抗體 DS-1471。 其中，瓦美司他單藥治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL）**顯示出突出的臨床療效。 2024年，ASH披露了其關鍵性II期臨床試驗的最新資料[7]，ORR為437%，中位數 DOR 為 119個月。 此外，quizartinib成為首個獲批用於FLT3-ITD（+）急性髓系白血病（AML）新診斷的FLT3抑制劑，聯合化療用於所有階段（誘導、鞏固和維持）**。
總結
綜上所述，第一三共不僅專注於ADC的研發，還專注於開發具有新機制和新靶點的小分子、抗體和mRNA疫苗。
此外，第一三共很好地推動了藥物的可持續發展，積極與跨國公司合作，系統合理地規劃藥物的生命週期，實現產品價值最大化。
引用：
1.42nd annual j.p. morgan healthcare conference (january 9, 2024).
2.fy2023 q2 financial results presentation.
3.daiichi sankyo and merck & co., inc., rahway, n.j., usa announce global development and commercialization collaboration for three daiichi sankyo dxd adcs.
4.r&d day 2023 daiichi sankyo co., ltd.
5.m. johnson, et al. 2023 wclc. abstract oa05.05.
6.k.n. moore, et al. 2023 esmo. abstract 745mo.
7.s m. horwitz, et al. 2023 ash. abstract 624.
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