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作者： rainbow
導讀：對於 HER2 陽性胃癌 （GC），對曲妥珠單抗的耐藥性和後續化療的低療效已成為主要挑戰。 隨著耐藥性的發展，腫瘤細胞可能會獲得新的藥物敏感性，從而深刻影響後續的選擇和患者的生存。 然而，在 HER2 陽性 GC 中，曲妥珠單抗與其他型別的藥物的相互作用仍不清楚。
2月8日，南方醫科大學石敏團隊在《癌症快報》雜誌上發表了題為“CDC42驅動的內體膽固醇轉運促進her2陽性胃癌的附帶耐藥性”的研究該研究驗證了曲妥珠單抗與化療交叉耐藥的現象和機制，並提出了曲妥珠單抗耐藥HER2陽性GC二線治療的潛在靶點和策略。
背景：
隨著TOGA試驗的成功，曲妥珠單抗（一種針對人表皮生長因子受體2（HER2）的抗體已成為晚期HER2陽性胃癌（GC）**患者的標準一線標準。 儘管取得了這一突破，但隨後的**，無論是帕妥珠單抗等單轉殖抗體還是拉帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）均未顯示出很強的療效。 目前，對於對曲妥珠單抗產生耐藥性的 GC 患者，缺乏推薦的 HER2 靶向藥物。 因此，紫杉烷類化療仍然是 HER2 陽性 GC 患者二線治療的主要手段**，類似於 HER2 陰性病例的治療。 然而，曲妥珠單抗耐藥患者往往會經歷快速的疾病進展，對二線化療的反應率低於 10%。 迫切需要確定有效的靶點和策略來指導曲妥珠單抗耐藥的臨床開發，以改善 HER2 陽性 GC 患者的生存結局。
細胞**對照蛋白 42 同源物 （CDC42） 是調節細胞**、訊號轉導和細胞骨架調節的小 GTP 酶 Rho 亞家族的成員。 目前的研究已經建立了CDC42與多種癌症發展之間的聯絡，包括GC，非小細胞肺癌和乳腺癌。 具體來說，在 HER2 陽性乳腺癌中，研究表明 HER2 通過啟用 RAC1 和 CDC42 來促進癌細胞遷移和侵襲。 此外，MBQ-167 是 RAC CDC42 的雙重抑制劑，已被證明可以逆轉對曲妥珠單抗的耐藥性。 因此，研究人員致力於進一步闡明CDC42與GC交叉耐藥之間的關係。
研究發現
在這項研究中，研究人員使用耐藥細胞系和組織標本來繪製曲妥珠單抗耐藥GC的藥敏性特徵，發現對曲妥珠單抗的耐藥性導致了對常用化療藥物的交叉耐藥性。 在 HER2 陽性 GC 佇列中，交叉耐藥**患者通過 13 個基因評分模型確定，預後較差，可能對降膽固醇藥物敏感。 在機制方面，內體膽固醇轉運進一步證實了膽固醇在質膜中的富集，導致通過HedgeHog-ABCB1軸產生交叉抗性。 作為膽固醇的驅動因素，CDC42 通過形成 NPC1-T RI-CDC42 複合物被啟用，以促進內體膽固醇轉運。 研究人員證明，用ZCL278抑制CDC42啟用可降低質膜中的膽固醇水平，並逆轉曲妥珠單抗與化療在體外和體內的交叉耐藥性。
發現：
綜上所述，該研究驗證了曲妥珠單抗與化療交叉耐藥的現象和機制，並提出了曲妥珠單抗耐藥HER2陽性GC二線治療的潛在靶點和策略。
參考文獻： 注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為**方案的參考。 如需健康指導，請到正規醫院就診。
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