近日,武漢大學本科校友、美國辛辛那提兒童醫院博士畢業生李光遠開發了一套名為SNAF(Splicing Neo Antigen Finder)的計算工具,用於高效識別腫瘤特異性靶點。
此外,利用SNAF,他和他的同事們首次報道了一系列以前未被注意到的廣譜癌症新抗原,這些新抗原對當前的癌症免疫具有重要意義**。
圖 |李光遠(**李光遠)。
目前,對於已確定的腫瘤特異性新抗原,有許多不同的癌症免疫方案**:
一種是注射抗癌疫苗,可以將合成的新抗原注射到患者體內,從而訓練體內的T細胞以特定的方式靶向和殺死具有這種新抗原的癌細胞,進而起到主導作用。
截至目前,有許多癌症疫苗處於臨床試驗的早期階段。 本研究中確定的新靶點,以及未來可能使用SNAF工具發現的更多新抗原,可用於製備新的癌症疫苗。
需要注意的是,許多接受癌症疫苗的患者都處於迫切需要新抗原的狀態。 “因此,時間對他們來說至關重要,特別是對於目前沒有已知新抗原的癌症,確定新的靶點將給患者帶來新的希望。 “李光遠說。
另一類策略包括自體 T 細胞移植、工程化 T 細胞受體-T 和 CAR-T
雖然具體方法不同,但對於這些**來說,他們的第一步是發現合適的新抗原,這凸顯了SNAF作為靶點發現工具的作用。
為單轉殖抗體和嵌合抗原受體的發展奠定了理論基礎
對於癌症免疫**,關鍵是要發現特異性在腫瘤中表達,在正常組織中沒有靶點。
這樣,精心設計的免疫**可以靶向這類靶點,並可以利用自身的免疫系統以特定的方式殺死癌細胞。
識別此類目標有兩個主要困難:
第乙個難點是保證靶點不在正常組織中表達,即是腫瘤特異性的,否則會引起極端***,導致臨床試驗失敗。
第二個困難是找到可能的廣譜抗原。 目前,許多已知的新抗原來源於腫瘤特異性突變。 然而,大多數突變因人而異,因此針對這類靶點**的癌症免疫力必須根據成本進行調整,從而導致非常高的構建成本。
由此可見,廣譜和腫瘤特異性新抗原的發現是目前該領域尚未解決的問題。
在這項研究中,Li 等人將 SNAF 應用於黑色素瘤患者,並確定了兩類可能的靶點,這些靶點基於腫瘤特異性的轉錄後調控機制。
這種型別的轉錄後調控稱為選擇性剪接,Li等人確定了由於腫瘤特異性剪接而產生新抗原的兩種機制,其中一種稱為T細胞靶標,因為主要效應細胞是T細胞受體。
在他的研究中,他和他的合作者使用蛋白質組學和一系列生化技術來證明這些靶標可以呈遞到細胞膜上並在體內啟用T細胞活化。
另一方面,已經發現了一類新的細胞外表位(外表位),它們稱之為B細胞抗原,因為它們的主要效應細胞是B細胞受體。
同樣,他們利用最新的長讀長技術和原位螢光實驗,證明了細胞中細胞外新表位的存在和位置,為單轉殖抗體和嵌合抗原受體(CAR-T)的發展奠定了理論基礎。
“不要隱瞞任何事情,即使這是乙個負面的結果”。
據了解,該專案於2019年12月啟動。 李光遠目前的研究小組是乙個計算生物學實驗室。 最初,他和他的同事們只是著手開發一種計算工具,幫助癌症生物學研究人員發現可能的新抗原。
在開發該工具的過程中,他們遇到了許多困難,其中之一就是許多癌症靶點可以在正常組織中表達,這就解釋了為什麼會出現許多參與癌症臨床試驗的患者
然而,問題的關鍵在於如何更好地衡量靶點的腫瘤特異性。 此外,由於要利用自身免疫細胞,因此鑑定出的腫瘤新抗原必須具有免疫原性。
為了解決上述兩個問題,他們擴充套件了另外兩個計算問題。 因此,2021年,李光元開發了一種基於卷積神經網路的深度學習模型**免疫原性-深度免疫,相關**發表在《生物資訊學簡報》上。
令他驚訝的是,這個**受到了很多關注。 該領域出現的新方法經常被拿來與DeepImmuno進行比較,而DeepImmuno使用的方法也慢慢被該領域所接受。
他說:“這給了我信心,讓我意識到一項研究必須解釋清楚,不應該隱瞞,即使是陰性結果也應該完整報告,這樣子孫後代才能避免走彎路。 ”
2023 年,他開發了基於貝葉斯模型的貝葉斯特評分,以解決如何量化腫瘤特異性的問題,並用它來對所有新抗原進行排名。 目前,該**已在預印本平台發布,並已進入同行評審程式。
在完成上述兩個課題組後,這一系列工作的計算部分終於落下帷幕。然而,Li和他的同事們很快意識到,必須真正鑑定抗原,以證明前兩種工具的可用性。
這也是最困難的時期,因為我幾乎是從頭開始學習,尋找合作者,向他們解釋我們的主題,並希望能夠與他們合作,然後進行實驗。 他說。
最後,他很幸運地得到了三個外部研究小組的幫助:
維吉尼亞大學的Gloria Sheynkman教授是蛋白質組學和長讀領域的專家,幫助他們完成蛋白質組學和長讀的驗證。
美國辛辛那提兒童醫院的Tamara Tilburgs教授和H.萊頓·格萊姆斯(Leighton Grimes),HLeighton Grimes),並幫助他們分別了解T細胞抗原的免疫原性、B細胞抗原的共定位和完整的HLA親和實驗。
這些實驗驗證至關重要,使我們的發現更進一步。 在專案開始時,我從未想過我能走到這一步。 “李光遠說。
最終,相關**發表在Science Translational Medicine上,標題為“Splicing Neoantigen Discovery with SNAF Reveal Shared Targets for Cancer Immunotherapy”[1]。
李光遠是第一作者和共同通訊作者,美國辛辛那提兒童醫院的Tamara Tilburgs教授和Nathan Salomonis教授是共同通訊作者。
圖 |相關**(科學轉化醫學)。
“紅水和藍水”。
Lee繼續說:“我還想分享如何面對科學研究的競爭。 在學術界,有紅水和藍水的說法。 紅水是最受歡迎的研究方向,但競爭激烈,隨時可以搶購一空。 那麼藍水是乙個相對不那麼擁擠和競爭不那麼激烈的方向。 ”
很多人都想朝著藍水的方向前進,這是毫無疑問的。 然而,隨著對所學課題的熟悉,李光遠逐漸發現,作為一名優秀的科研人員,迴避競爭和挑戰本質上是行不通的。
當你第一次給自己乙個台階時,你肯定會有第二次,這和競技體育有很多相似之處,那就是我們必須時刻保持自己處於高水平的競爭狀態,所以不要害怕競爭。 無論乙個地區有多擁擠,你只需要做得更好。 而且,每一次學習都不是完美的,所以要堅守初心,勇敢地走下去。 他說。
另一方面,李也希望大家能夠正面應對競爭。 “學術界的競爭,如果處理不好,可能會變成惡性競爭,”他說。 我們可以通過溝通使競爭成為積極的驅動力。 我們只需要保持開放的心態,認識到別人做得好的地方,即使是競爭對手也可以成為好朋友。 ”
圖 |李光遠(**李光遠)。
此外,李光遠表示,這項研究只是免疫力發展的第一步,未來必須克服許多挑戰,才能進一步推進到臨床研究,這樣他發現的新抗原才能在實踐中應用。
參考文獻: 1li, g., mahajan, s., ma, s., jeffery, e. d., zhang, x., bhattacharjee, a., salomonis, n. (2024). splicing neoantigen discovery with snaf reveals shared targets for cancer immunotherapy.science translational medicine, 16(730), eade2886.
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