全自動微反應加氫儀將高純氫氣和連續流動的反應物混合在裝有催化劑的微填充塔中並進行反應,並結合全過程自動控制、實時檢測和自動樣品採集等功能,使加氫反應變得安全、高效、節能。
傳統的高壓加氫間歇式釜工藝存在氣液傳質效率低、操作安全性差、加氫效率低等問題。 採用連續微反應加氫技術的多相催化加氫保護利用其高氣液傳質效率和平坦流動特性,可實現高選擇性脫保護,顯著縮短反應時間。
與常用但危險性高的加氫釜,以及成本高、廢物處理難度高的均相加氫法相比,最新的微填充床技術可以通過微反應器和微填充床完成反應,將催化劑填充到相應的管道固定中,結合微反應器,通過微反應器和微填充床完成物料液氫。實驗室級反應器可用於完成製藥和精細化工行業所需的數百公斤的生產。
由於連續流微反應在醫藥研發和生產中具有更安全、更高效、更容易放大、質量更好、成本更低等特點,未來,流式化學將成為醫藥等精細化工行業公升級的關鍵,連續加氫技術與相應裝置的完美結合是醫藥中間體高效合成的關鍵。
在醫藥和精細化工領域,保護和脫保護是一種比較常見的有機合成策略。 在多功能底物的多步有機合成中,通常需要在反應位點引入相應的保護基團,以避免副產物的形成。
常見的保護基團主要包括苄基和苄氧羰基。 其中,N-和O-苄基是有機合成中最常用的保護基團,一般可以通過苄基鹵素取代或苯甲醛縮合反應引入底物分子中,用於保護醇類、酚類、羧酸和醯胺等物質,使氨基和羥基等敏感基團在多步合成過程中保持穩定, 然後根據產品要求進行苄基脫保護。苄氧羰基是一種常見的胺保護基團,又稱CBZ,主要用於合成肽。 它和苄基保護基團都可以通過催化加氫、催化氫轉移水解、均相還原反應或酶法快速、高選擇性地脫保護。
當底物分子沒有酸敏感基團時,也可以通過甲苯磺酸、HBR HOAC、液體HBR、液體HF和三氟乙酸茴香硫醚等均相酸實現對苄基或苄氧羰基的脫保護。
其中,催化氫轉移水解和均相還原具有反應條件溫和、選擇性高、操作簡單等優點,但存在成本高、廢液產生量大等問題。 酶法面臨的菌株篩選和培養問題制約了其發展。 催化水解因其原子經濟性、高效綠化等優點,在醫藥中間體等有機合成中得到了廣泛的應用。 催化加氫脫保護參與莫西沙星、美羅培南和多羅培南等抗菌劑的合成。
在傳統的催化加氫脫保護反應中,一般選用裝有攪拌槳的高壓間歇加氫釜作為反應器,將氫氣以氣泡的形式引入反應體系。 攪拌可以增強氣液相的湍流程度,提高催化劑表面物質的更新率。 同時,通過打破氣泡來增加氣液相的邊界面積,延長氫氣在液相中的停留時間,以增加氫氣的溶解量,增強傳質和傳熱效率,但仍存在氣液傳質效率低、反應時間長等問題, 而一些難以去除的苄基甚至需要72小時才能完成。
連續微反應加氫技術是連續流動化學與微反應器技術的結合,為高效、綠色、可持續的有機化學合成提供了可能。 該技術利用微通道的優點,增加了氣-液-固三相介面的接觸面積,大大增強了多相傳質和傳熱,將反應時間顯著縮短到幾分鐘甚至幾秒鐘。
目前,連續流加氫反應器主要有三種路線:壁掛式、充填式和漿料式。 文獻報道的連續流脫保護反應的基本選擇是填充連續流微反應器(圖1),它通常具有較小的軸向回混,這使得氣液相的停留時間分布變窄,可以減少副反應的串聯。
其次,由於微反應器體積小,保氫能力相對較小,催化劑不需要因固定化而分離,因此操作安全性高。 近年來,連續流非均相加氫技術因其安全性和高效率而受到越來越多的關注。