一項研究最近發表在《醫學報告》雜誌上。 報告稱，科學家們進行了一項全面的研究，以更好地了解胰腺癌的分子機制，並找到新的方法來改善這種極具侵襲性和難以**的疾病的診斷和發展。
他們分析了患者腫瘤樣本的轉錄組資料，並確定了胰腺癌的兩種主要分子亞型——經典型和基底樣型。 這些亞型在疾病預後和反應方面存在顯著差異。
經典亞型預後較好，對化療更敏感。 相反，鹼基樣與較差的患者生存率和抗癌藥物耐藥性有關。
進一步的分析表明，這些亞型具有完全不同的選擇性剪接特徵，這是決定細胞中蛋白質多樣性的關鍵過程之一。 剪接允許基因產生多種可以執行不同功能的蛋白質亞型。 研究人員已經確定了數十種特定的剪接變異，這些變異在經典和基底樣腫瘤中有所不同。
重要的是，這些變異中的許多與患者的生存密切相關，即使在相同的腫瘤亞型中也是如此。 例如，一些“經典”剪接變異的較高水平與更好的預後相關，而“基底”亞型的增加則與不良預後相反。 這些結果表明，剪接分析在疾病進展和為特定患者選擇最佳剪接方面具有巨大的潛力。
接下來，科學家們開始研究控制胰腺腫瘤細胞亞型特異性剪接的分子機制。 他們鑑定了幾種在經典和基底樣腫瘤中差異表達的剪接調節蛋白。 細胞系實驗表明，QKI蛋白在建立侵襲性基底樣亞型的剪接特徵中起關鍵作用。
QKI抑制經典腫瘤的典型剪接變異，並刺激與基底樣表型相關的亞型的摻入。 細胞系中QKI敲除的轉錄組分析已經確定了數百個基因，其剪接受該蛋白質控制。 其中許多基因參與腫瘤發展的關鍵過程——細胞粘附、遷移和代謝的變化。
研究人員還在其調節的外顯子附近發現了QKI的特異性結合位點，並在RNA-蛋白質複合物的免疫沉澱實驗中證實了與它們的直接相互作用。 在這些位點發生突變的小基因實驗證明了它們在QKI剪接調控中的關鍵作用。
QKI在確定胰腺腫瘤細胞表徵中的作用已被進一步研究。 這種蛋白質已被證明可以促進向間充質、更具延展性的狀態過渡。 當它關閉時，細胞會保留更多的上皮表型，並失去主動遷移的能力。 相反，其表達的增加刺激細胞運動和與上皮-間充質轉化相關的其他過程。
QKI還增加了癌細胞對化療的耐藥性，尤其是對伊立替康的耐藥性，伊立替康包含在胰腺癌的標準**方案中。 相反，對藥物的敏感性水平降低和QKI表達的增加可導致化療耐藥性。
重要的是，在低分化和轉移性腫瘤中觀察到QKI水平公升高。 對患者樣本的分析顯示，與原發性腫瘤相比，這種蛋白質在轉移中的表達更高。 此外，與中度或低度惡性腫瘤細胞相比，QKI在高階別惡性腫瘤細胞中更常見。
因此，一項綜合研究的結果表明，QKI在胰腺癌細胞侵襲性的獲得中起著關鍵作用，這決定了不良的預後和對**的抵抗力。 這種蛋白質建立了基底樣腫瘤亞型的剪接特徵。 它促進細胞轉化為更具延展性的間充質樣狀態，增加細胞的遷移活性和對抗腫瘤藥物的耐藥性。
在低分化腫瘤和轉移期間觀察到QKI表達增加，這與其在增強癌細胞惡性特性中的作用一致。 所獲得的結果為診斷胰腺癌開闢了新的機會。 分析腫瘤的剪接特徵和QKI表達將使我們能夠更準確地確定腫瘤的分子亞型和患者的預後。
此外，已確定的QKI介導的剪接調控機制可能是開發新方法的目標。 抑制這種蛋白質或糾正癌細胞中的剪接特徵為克服其侵襲性、對**的抵抗力並最終改善這種嚴重疾病的預後開闢了方法。