**： 製藥情報頭條***
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2023年，FDA生物製品評價研究中心（CBER）批准了5個基因**（無細胞**、小核酸藥物），創歷史新高。
2017年，美國FDA批准Spark Therapeutics**遺傳性眼病基因Luxturna，成為FDA批准的第乙個用於遺傳性疾病**的基因。 然而，在接下來的幾年裡，獲批的基因**數量非常少，直到2022年和2023年分別有4個和5個基因**獲批，揭示了這類新藥終於迎來了爆發期。
表1美國FDA批准的基因**
不含細胞**、小核酸藥物）。
資料**：醫藥情報資料、醫藥情報標題整理。
這些基因大多已被認定為“孤兒藥”和“重大突破性藥物”，其獲批上市對患者具有重要意義。
另一方面，關於遺傳學的高定價存在很多爭議。 但遺傳學屬於個性化和精準醫療，不僅成本高，而且患者數量少，藥企收回研發成本的定價勢必很高，短期內沒有下降的可能。 據筆者統計，FDA批准的第乙個基因**Luxturna一度定價為85萬美元，此後獲批的基因**中，有8個已突破200萬美元，最高達到350萬美元（約合人民幣2500萬元）。
雖然基因**價格高，但在美國醫藥市場強大的支付能力支撐下，很多昂貴的藥品仍然取得了不錯的銷售效果。 例如，諾華的Zolgensma實現了13的銷售額7億美元，SARPTA的elevidys在2023年6月才獲得FDA批准，銷售和交付將在2023年8月進行，實現銷售2004億美元（約14..）37億元）。
luxturna
2017年12月，FDA批准Spark Therapeutics（被羅氏收購）開發針對特定遺傳性眼病的基因Luxturna（Voretigene Neparvovec-Rzyl），這是第乙個在美國上市的遺傳性罕見病基因，也是第乙個在美國獲批針對特定基因突變的“直接給藥”基因。
RPE65 基因突變導致的 RPE65 酶水平降低或缺失可導致視力受損並最終失明。 Luxturna 將帶有 RPE65 基因的腺相關病毒 （**V） 直接注射到眼睛中，使功能正常的 RPE65 基因在視網膜色素上皮細胞中表達，從而恢復視力。
藥品單價為4250,000 美元和 850,000 美元的雙眼**，但如果藥物不起作用，將不收取全部費用。 根據Spark的財務報告，截至2019年9月，Luxturna實現了5500萬美元的淨銷售額。 2019年10月，羅氏宣布收購Spark，此後羅氏一直沒有披露Luxturna的出售情況。
zolgensma
Zolgensma是諾華公司開發的基因，2018年被Exis以87億美元收購。 它於 2019 年 5 月被 FDA 批准用於脊髓性肌萎縮症 （SMA）。
SMA 是一種罕見的遺傳性神經肌肉疾病，是導致兒童死亡的最常見遺傳性疾病，由編碼運動神經元存活蛋白的 SMN1 基因突變引起。 Zolgensma在單次靜脈注射中實現SMN蛋白的持續表達，從而阻止疾病進展。
Zolgensma 定價 21250,000 美元，Zolgensma 在上市的第一年就實現了 3 的銷售額61億美元; 2020年，它達到了92億美元; 2021年，達到1351億美元; 2022年，達到137億美元。
zynteglo
藍鳥生物研發的Zynteglo是首個治療地中海貧血的**基因藥物，於2022年8月獲得FDA批准，用於需要常規紅細胞輸注的**地中海貧血患者。
Zynteglo 將表達正常血紅蛋白亞基（A-T87Q-珠蛋白基因）的基因植入體外通過慢病毒載體從患者身上提取的造血幹細胞中，然後將這些細胞輸回患者體內。
該藥物的價格為280萬美元，但Zynteglo承諾，如果它不起作用，將退還80%的費用。 2023年前三季度，Zynteglo的銷量為867輛80,000 美元，大約 3 到 4 名患者接受了**。
skysona
Skysona 是由 Bluebird Bio 開發的一次性基因**，於 2022 年 9 月獲得 FDA 批准，用於減緩 4-17 歲患有早期活動性腦腎上腺發育不良 （CALD） 的男性患者的疾病進展。
Cald 是一種 X 連鎖隱性神經退行性疾病，是一種更嚴重的腎上腺腦白質營養不良表型，由致病基因 ABCD1 突變引起。 Skysona利用Lenti-D慢病毒載體（LVV）進行體外轉導，將ABCD1基因的功能拷貝新增到患者自身的造血幹細胞（HSCs）中，加入功能性ABCD1基因可以在患者體內產生ALD蛋白。 Skysona** 的目標是穩定 CALD 的進展，以便盡可能保留神經功能，包括運動功能和溝通。
**售價300萬美元，2023年前三季度銷售額1086萬美元，約3 4名患者被接受**。
hemgenix
2023年6月，CSL Behring和Uniqure宣布首例患者接受B型血友病基因Hemgenix**，完成第一筆商業化訂單，目前尚未廣泛推廣。
Hegentti是CSL Behring開發的基於A**5載體的基因，該藥物配備凝血因子IX（FIX）基因變體（FIX-Padua），靜脈給藥，給藥後該基因可在肝臟中表達FIX凝血因子，然後進入血液發揮凝血功能，從而達到**、 從理論上講，劑量的長期影響。它於 2022 年 11 月獲得 FDA 批准，用於處於因子 IX 預防性輸血階段且發生過危及生命的出血事件或復發性和嚴重自發性出血事件的成人血友病患者。 這是世界上第乙個針對血友病B患者的基因。
該產品的價格為每劑350萬美元，是目前世界上最昂貴的藥物。 儘管成本高昂，但CSL Behring認為，該藥物將“為整個醫療保健系統節省大量成本”，並“通過降低年出血率，減少或消除預防性**並保持高因子ix水平，顯著減輕B型血友病患者的經濟負擔多年。
adstiladrin
Adstiladrin （Nadofaragene Firadenovec） 由 Ferring Pharmaceuticals 開發，並於 2022 年 12 月獲得美國 FDA 批准，用於原位癌 （CIS） 和/或高危非肌層浸潤性膀胱癌 （NMIBC） 的非狀腫瘤成人患者，這些患者對卡介苗 （BCG） 無效。 這是第乙個被批准用於膀胱癌的基因**。
NMIBC是膀胱癌的乙個亞型，也被稱為“淺表”膀胱癌，新診斷的膀胱癌患者中約有75%患有NMIBC。 卡介苗（卡介苗症候群）仍然是高階別 NMIBC 患者的一線標準**。 然而，超過 50% 的初始接受 BCG ** 的患者會在一年內出現疾病**和進展，其中許多患者會出現對 BCG 無反應的疾病。 Adstiladrin 是一種基於非複製腺病毒載體的基因**，含有干擾素 ALFA-2B 基因，這是一種新型基因**方法，可將患者自身的膀胱壁細胞轉化為干擾素微工廠，從而增強人體對癌症的天然防禦能力。
Adstiladrin 每 3 個月通過膀胱內輸注給藥，價格為每單位劑量 60,000 美元。
vyjuvek
Vyjuvek 是由 Krystal Biotech 開發的一種外用基因**，於 2023 年 5 月獲得 FDA 批准用於治療 6 個月及以上的營養不良性大疱性表皮鬆解症 （DEB）。 這是第乙個 FDA 批准的可重複外用基因**，也是第乙個批准用於 DEB 患者的基因**。
DEB患者，也稱為“蝴蝶寶寶”，是一種罕見的遺傳性疾病，由Col7A1基因的乙個或多個突變引起。 患者缺乏功能性錨定纖維會導致輕微創傷或摩擦後粘膜破裂、起泡或撕裂。
Vyjuvek使用1型單純皰疹病毒（HSV-1）作為基因遞送載體，大約每週使用一次，通過恢復患者角質形成細胞和成纖維細胞中col7的表達，可以直接應用於患者的傷口。 Vyjuvek 臨床試驗的資料顯示，區域性給藥 B-VEC** 可顯著改善 DEB 患者 3 個月和 6 個月時傷口完全癒合。
該藥每瓶售價24,250美元，患者平均每年使用26瓶，每年成本約為630,000美元，強制折扣後為48美元50,000 美元。
elevidys
Elevidys是由Salipta Therapeutics和羅氏公司聯合開發的基因替代藥物，於2023年6月獲得FDA批准，用於治療4至5歲的杜氏肌營養不良症患者。 這是世界上第乙個杜氏肌營養不良症（DMD）的一次性基因。
DMD是一種致命且罕見的X連鎖退行性神經肌肉疾病，發生在男性身上，由於患者體內抗肌萎縮蛋白基因的突變或缺失，無法產生相應的蛋白質來維持骨骼肌和其他組織細胞膜的穩定性，導致肌肉組織萎縮或退化， 最終因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。通過將正常基因注入患者體內，Elevidy 幫助兒童繼續產生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白。
在elevidys獲得批准之前，世界上有4個DMD“外顯子跳躍”，其中3個來自Sarepta公司。 但是，這些**需要定期注射給藥，臨床療效並不理想。 elevidys 作為基因替代**的目標是實現一次性劑量，從根本上替代有缺陷的基因，無論患者的基因突變發生在抗肌萎縮蛋白基因的哪個位置。 **的價格為每槍320萬美元。 2023年8月，elevidys進行銷售和交付，2023年elevidys銷售額約為2億美元（約合人民幣14億元）。
roct**ian
Roct**ian（Valoctocogene Roxaparvovec）是Biomarin開發的一種基因**，於2023年6月被FDA批准為重度A型血友病的一次性單劑量輸注。 這是FDA首次批准該基因用於嚴重血友病A患者。
血友病 A （HA） 是一種罕見的遺傳性出血性疾病，患有嚴重血友病 A 的成年人面臨終生負擔，需要經常輸液，並且有很高的健康併發症風險。 Roct**ian 是一種使用 A**5 病毒載體遞送表達凝血因子的轉基因的基因**，旨在取代突變基因的功能，使重度血友病 A 患者能夠產生自己的 FVIII，從而限制出血事件。 ROCT**ian的價格是290萬美元，雖然價格昂貴，但如果患者能夠在不反覆輸注的情況下恢復一定水平的凝血因子，患者仍然可以受益匪淺。
lyfgenia
lyfgenia（lovo-cel；Lovotibeglogene Autotemcel）是由藍鳥生物開發的一次性基因**，於2023年12月獲得FDA批准，用於12歲及以上患有**血管閉塞危象（VOC）的鐮狀細胞病（SCD）患者。
Lyfgenia 是一種基於慢病毒載體的細胞基因**，它通過慢病毒載體將功能性珠蛋白基因永久新增到患者自身的造血幹細胞 （HSC） 中，以產生具有抗鐮狀細胞特性的血紅蛋白 （HBAT87Q），其氧結合能力與野生型 HBA 相似，限制紅細胞鐮狀性，並可能減少血管閉塞事件 （VOE） 方法。 它的價格為 310 萬美元，是市場上第三貴的。
casgevy
2023年11月，全球首個CRISPR Cas9基因編輯藥物Casgevy（Exa-Cel; Exagamglogene Autotemcel）已獲批在英國上市，用於治療12歲及以上的輸血依賴性地中海貧血（TDT）或鐮狀細胞病（SCD）伴血管閉塞危象（VOC）的患者。12月8日，Casgevy獲得美國FDA批准用於SCD，並於2024年1月獲得FDA批准TDT。
Casgevy是CRISPR Therapeutics和Vertex聯合推出的一種自體CRISPR Cas9基因編輯藥物，需要提取患者自身的造血幹細胞，然後通過電穿孔將CRISPR Cas9系統遞送至造血幹細胞，靶向BCL11A紅細胞系特異性增強子，特異性沉默BCL11A基因。重新啟用胎兒血紅蛋白 （HBF） 的產生和高水平 HBF 的表達，從而減輕 TDT 患者的輸血需求，並減輕 SCD 患者的疼痛和血管閉塞危象。
CRISPR Cas9是目前主流的基因編輯技術，Casgevy的獲批是標記基因領域的又一里程碑。
Casgevy的一次性定價為220萬美元，低於Bluebird的SCD基因Lyfgenia的310萬美元和TDT基因Zynteglo的280萬美元。
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