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2024年1月29日，Synthekine宣布已與賽諾菲（“賽諾菲”）達成全球合作，進行開發和商業化IL-10受體激動劑治療炎症性疾病
根據協議條款，賽諾菲將全權負責IL-10藥物的後續臨床前、臨床和商業化活動; synthekine將從賽諾菲獲得4000萬美元的預付款並有資格獲得額外付款，包括潛在的臨床前、開發、監管和商業里程碑，以及淨銷售額的分級特許權使用費
一關於合成因子：
（1） 公司簡介
Synthekine 基於史丹福大學的結構生物學 KChristopher Garcia教授，世界領先的細胞因子結構和細胞因子訊號轉導專家; 該公司的願景是通過對細胞因子結構和功能的深入研究，利用細胞因子**的潛力來釋放其全部功效潛力，同時避免其相關的毒性。
（2）研發平台
part.1細胞因子部分激動劑
該公司改變或調整了野生型細胞因子的受體結合表面，以增強與功效驅動細胞型別受體的結合，同時減少與毒性驅動細胞型別受體的結合。 作為一種修飾的細胞因子或突變蛋白，它允許選擇性地啟用特定細胞上的細胞因子訊號轉導，以最大限度地提高療效並最大限度地降低毒性。
part.2正交配體-受體訊號轉導平台
該平台利用天然細胞因子的工程衍生物作為互補工程細胞因子受體的選擇性配體。 修飾的細胞因子受體被設計成ACT的“鎖”，修飾的細胞因子配體是可以選擇性刺激的“鑰匙”。 這種方法允許細胞因子-受體結合完全獨立於內源性細胞因子系統，控制目標細胞並增強體內擴增，避免由於不受控制的擴增或由於輸注 ACT 而導致的內源性免疫系統的不分青紅皂白的啟用而引起的毒性。
part.3替代細胞因子激動劑
被設計為一種專門針對二聚體或多受體亞基的全新結構，這是野生型細胞因子或基於突變蛋白的方法無法實現的。 這為 synthekine 的替代細胞因子激動劑平台提供了無限的偏倚訊號轉導可能性，包括細胞因子受體亞基的非天然配對，以創造新的生物製劑並驅動新的細胞選擇性和訊號轉導。
（3）產品管線
該公司正在應用細胞因子部分激動劑和免疫特異性原理，在多個蛋白質工程平台上建立廣泛而深入的候選產品管線。
1、stk-012：它是一種 CD25 CD122 偏倚和聚乙二醇化的 IL-2 突變蛋白，攜帶 L18R、Q22E 和 Q126K 突變以減少 CD132 結合。 STK-012 已被證明可以啟用腫瘤特異性抗原 CD25+ CD8+ T 細胞的選擇性擴增，不僅超過 CD122+ CD4+ CD8+ T 和 NK 細胞，而且超過 CD25+ Treg 細胞; 因此，與導致活化的CD8 + T細胞相比，STK-012具有競爭劣勢。
2、syncar-001 + stk-009：這是繼“高度差異化”IL-2部分激動劑STK-012之後，合成因子的第二個臨床階段專案; SYNCAR-001除了表達靶向CD19的嵌合抗原受體外，還表達了工程化的IL-2受體亞基，在公司設計的IL-2細胞因子的刺激下，可以增強CAR-T細胞的擴增和永續性，同時減少CAR-T細胞的初始劑量，減輕表達HORB的CAR-T細胞在腫瘤抗原存在和不存在的情況下的增殖。 並維持幹細胞記憶T細胞（TSCMs）和效應T的存在細胞。
3、stk-026：是一種新型人IL-12部分激動劑，用於更選擇性地參與抗原活化的T細胞並減少對NK細胞的刺激; 此外，STK-026同樣避免了NK細胞對免疫系統的過度啟用。
第二關於IL-10藥物
白細胞介素-10 （IL-10） 家族是一組結構相似的細胞因子，包括 IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26 以及除 IL-10 外的其他成員。 人類IL-10基因位於1q321.包含5個外顯子和4個內含子，總長度約為4個8kb。從生產的角度來看，IL-10基因編碼的IL-10細胞因子主要由抗原呈遞細胞（如單核細胞、活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞）分泌。 對來自 95 名個體的 27 個不同組織的組織樣本進行 RNA seq 分析顯示，IL-10 在闌尾中的表達水平最高，其次是膀胱、淋巴結和膽囊。
活性IL-10由兩種單體（160個氨基酸和分子量為18）組成。6kd）以非共價鍵的形式出現。二聚體有兩個 V 形結構域，每個結構域包含六個螺旋結構，其中 A-D 屬於乙個單體，另外兩個（E0 和 F0）屬於另乙個單體。 在每個單體內部，有兩個二硫鍵，C30-C126和C80-C132，用於維持細胞因子的結構和生物活性。
IL-10基因編碼的細胞因子IL-10主要由單核細胞產生，也存在於少數淋巴細胞中。 IL-10在免疫調節和炎症過程中發揮重要作用，包括降低巨噬細胞表面MHC II類分子的表達，促進B細胞的存活和增殖; 此外，IL-10 還抑制 NF-KB 通路並啟用 JAK-STA3 訊號轉導。 已發現 IL-10 基因突變與 HIV-1 感染和類風濕性關節炎的易感性增加有關。
當 IL-10 與由 IL-10R1 和 IL-10R2 組成的受體複合物結合時，它會啟用 JAK1 和 TYK2 激酶。 這些激酶磷酸化 IL-10R1 鏈（Y446 和 Y496）內的特定酪氨酸殘基; 一旦被磷酸化，這些酪氨酸殘基可以作為轉錄啟用因子 stat3 的臨時結合位點。 Stat3 通過其 SH2 結構域與這些位點結合，並通過 JAK1 激酶磷酸化 705 位的酪氨酸; 然後，Stat3以二聚體形式轉移到細胞核，並與抗炎反應基因的啟動子序列結合，從而增強這些基因的轉錄。 例如，這些分子共同抑制病原體識別受體（PRR）依賴性炎症反應。
據不完全統計，目前約有58種IL-10藥物在研，尚無相關藥物獲批。
臨床階段的IL-10藥物
第三關於賽諾菲在免疫炎症方面的布局
2023 年 10 月，賽諾菲宣布開啟其“多合一雙贏”戰略的新篇章，該戰略旨在繼續增加研發投入。 到 2030 年，賽諾菲預計將在免疫和疫苗方面銷售超過 220 億歐元和 100 億歐元。
公開資料顯示，賽諾菲在免疫領域布局的管線主要有三種型別，分別是：哮喘、特應性皮炎等全身性疾病通路; 外周炎性疾病（如類風濕性關節炎）以及 1 型糖尿病和癌症的自身免疫挑戰; 結合賽諾菲在疫苗領域的優勢，為公司打造了以免疫炎症為重要組成部分的面向未來的創新支柱。
以pilumab為例，從目前我國批准的適應症來看，共覆蓋了6個適應症，從6個月及以上的嬰幼兒到中度至重度特應性皮炎、中度至重度結節性癢疹、12歲及以上青少年和哮喘，從而跨越不同年齡的特應性皮炎， **家庭的不同疾病，以及更多跨呼吸系統和**科室疾病**的領域。最近，該藥物被FDA批准用於1歲及以上的嗜酸性粒細胞性食管炎（EOE）兒童。 這一成就是由2型炎症背後的獨特機制實現的。
對2型炎症領域的深入研究擺脫了單一疾病領域的視角，而是挖掘了更深層次的全身性疾病機制，而此次交易是以IL-4、IL-13和IL-10為代表的白細胞介素因子的深度培養，是2型炎症的關鍵和核心原因。
賽諾菲白細胞介素因子（IL）相關藥物布局
引用
1.公司官網。
2. **醫學邁克，基因故事，癌症圖騰，電子藥物經理，生物世界。
3、ip w k e, hoshi n, shouval d s, et al. anti-inflammatory effect of il-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages[j]. science, 2017, 356(6337): 513-519.