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2012年，目前的百濟神州高階副總裁兼全球研發負責人王萊當我在美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research）研究這個專案時，我注意到了一種BTK抑制劑——伊布替尼。
百濟神州高階副總裁兼全球研發負責人王來博士。
資料來源：百濟神州官網。
當時，伊布替尼尚未上市，研究資料顯示其選擇性和吸收性有待提高。 具有敏銳商業嗅覺的王來立刻意識到這是乙個機會。
回國後，王來立即著手建立BTK抑制劑專案，並提出要讓我變得更好。
2022年12月，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼與伊布替尼在臨床上取得正面交鋒，不僅實現了“我更好”的願景，更成為現階段的“同類最佳”產品。
在作為BIC產品的第乙個完整年度，澤布替尼的銷售收入達到13億美元，並正式成為“十億美元分子”俱樂部的成員。
來自代號“BGB-3111”。
百濟神州BTK抑制劑的早期開發是通過以下方式進行的：Zhiwei Wang也是澤布替尼的發明者之一，負責。
王志偉是百濟神州創始人歐磊強從前公司保諾科技引進的研發人員，現已成為百濟神州高階副總裁兼化學研究負責人。
王志偉博士，百濟神州高階副總裁兼化學研究負責人。
資料來源：百濟神州官網。
2012年6月，百濟神州正式批准BTK抑制劑獲批。 “我們製造了數千種化合物。 有一天，當我們繼續研究化合物時，一位同事報告說，某種化合物非常不穩定，很難製造。 看似被看過，卻無法分離，然後變得凌亂、複雜，不再是單一的產品。 “王志偉在後來的採訪中說。
他還說，研究人員不應該放棄任何“所謂的”失敗試驗，應該總是從失敗的試驗中總結一些有用的資訊。
也正是在這次失敗期間，研究小組發現化合物中的乙個雙鍵不穩定。 還原該雙鍵後，產物為單鍵。 這一發現為澤布替尼分子的後續發明提供了有效線索。
從專案開始，經過大約半年的努力王志偉和他的團隊篩選出一種只抑制BTK靶點的化合物，即澤布替尼，內部代號為BGB-3111這是百濟神州成立以來研發團隊合成的第3111個化合物，這個數字也體現了團隊的辛勤付出和毅力。
事實上，半年時間對於藥物發現來說並不長，是新藥開發的第一步。 百濟神州的科學家團隊採用了一種新興的檢測技術，即基於BTK抑制劑與靶點的共價結合，利用“抗體技術”直接分析有多少靶點尚未被該化合物佔據。 該技術大大縮短了以前每月的臨床前動物研究到每天。
據悉，在王志偉及其團隊當時選擇的系列化合物中，BGB-3111表現出最高的選擇性，同時體內暴露也最高。 這表明BGB-3111在成為藥物後會帶來更好的療效和安全性，並降低脫靶帶來的風險
臨床分期
經過BGB-3111篩選後，百濟神州迅速完成專利申請和配方研究，加速產品進入臨床階段。
2013年，王萊將這個專案帶到了南半球的澳大利亞。 在那裡，當地專家將他介紹給安德魯·羅伯特（Andrew Robert）和康斯坦丁·譚（Constantine Tam），他們都曾對伊布替尼進行過臨床研究。
雖然，當時王來帶到澳大利亞的專案是BGB-283，然而，譚詠麟對BGB-3111表現出了極大的興趣，並最終成為BGB-3111在海外的領軍人物。
peter maccallum cancer centre, victoria, australia
康斯坦丁·譚，醫學博士。
圖片來源於網路。
2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段。 同年8月，完成了世界上第一例患者給藥。
同年，在12月的美國血液學會（ASH）年會上，澤布替尼首次在全球公開亮相。 該藥物在澳大利亞的I期臨床研究資料發布，Constantine Tam對臨床試驗進行了口頭報告。
來源：Pharmaceutical Cube Plus
隨後，澤布替尼的臨床試驗繼續有序推進。 2015年國內藥物政策改革後，百濟神州將澤布替尼投入中國II期臨床試驗。
2016年，北京大學腫瘤醫院黨委書記、淋巴瘤科主任朱軍教授及其團隊領導了這項研究。
北京大學腫瘤醫院黨委書記、淋巴瘤科主任朱軍教授。
圖片來源於網路。
2016年9月，百濟神州任命黃維娟為血液腫瘤首席醫學官，負責BTK抑制劑的後期臨床開發（已於2022年4月退休）。
此後，百濟神州在全球多個地區開展了澤布替尼在多個適應症中的臨床試驗。 2017年，BGB-3111全球III期臨床試驗啟動（ASPEN研究），直接將澤布替尼與獲批的重磅BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）呈陽性PK。 該研究持續多年，直到2022年，百濟神州公布了該研究的全部結果。
2019年6月，百濟神州公布了一項在中國的關鍵性2期臨床試驗結果，結果顯示澤布替尼在MCL患者中表現出高活性，84%的患者達到客觀緩解，78%的患者達到完全緩解。
同時，全球開展的I期和II期臨床試驗結果也進行了更新，結果也顯示澤布替尼在MCL患者中普遍具有耐受性和活性。
這兩項臨床試驗為澤布替尼未來在美國、中國等國家獲批奠定了基礎。
註冊上市
在澤布替尼正式進入臨床階段的同一年，澤布替尼正式進入臨床階段閆曉軍加入百濟神州從事藥品管理工作，為澤布替尼的臨床試驗和後期上市以及與監管部門的溝通做準備目前，閆曉軍擔任百濟神州高階副總裁兼首席製藥官。
閆曉軍，百濟神州高階副總裁兼首席藥物官。
資料來源：百濟神州官網。
科研政策對加快新藥研發上市、早日上市具有深遠影響。 閆曉軍的團隊整合了各國之間的法律法規。
對於澤布替尼而言，鑑於各國之間的政策差異，其創新策略是通過澳大利亞的I期臨床試驗資料支援中美兩國的2期臨床試驗和關鍵性臨床試驗，並通過中國的關鍵性2期臨床試驗資料進一步支援美國、中國及後續國家的上市申請和批准。
Yan團隊的最終目標是利用美國加速新藥審批的政策，利用II期臨床試驗支援澤布替尼以最快的方式完成全球註冊。
2015年3月，閆曉軍帶領的藥管團隊首次有機會與FDA進行面對面交流，這是一次IND前的交流會，也是百濟神州與FDA的首次面對面交流會。 從那時起，該團隊一直在中國和美國之間旅行，與FDA會面。
隨著更活躍的臨床試驗資料的披露，閆老師團隊與FDA的溝通變得更加順暢。 澤布替尼的商業化指日可待。
2019年8月，百濟神州宣布，美國FDA已接受並授予澤布替尼優先審評資格，用於治療既往接受過至少一種治療的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
同年11月，澤布替尼獲FDA批准優先審評，這是百濟神州首個獲批的藥物，也是中國自主研發的創新藥首次在美國獲批。 同時，公司也從研發階段正式進入商業化階段。
次年6月，澤布替尼又迎來了一輪好訊息，在中國的上市申請也獲得了美國食品藥品監督管理局的批准。
閆曉軍在澤布替尼獲批後的一次公開活動中表示，澤布替尼的第乙個適應症是套細胞淋巴瘤，通過申請孤兒藥資格認定（ODD），為公司節省了約300萬美元的註冊費。
隨著澤布替尼的全球化，百濟神州在美國、歐洲、新加坡、澳大利亞、南韓等全球地區建立了法規事務團隊。 迄今為止，澤布替尼已在全球70個市場獲批用於多種適應症。
商業化階段
百濟神州真正的內部商業化團隊成立於2018年，比產品獲批早一年。
今年時任輝瑞中國總裁的重量級人物吳曉斌加入百濟神州中國，擔任公司總裁兼中國區總經理，負責公司產品的商業化工作。
吳曉斌博士，百濟神州總裁兼首席運營官。
資料來源：百濟神州官網。
在首批澤布替尼上市後的新聞發布會上，吳曉斌表示：“美國的商業化團隊已經建立和培訓，我估計美國患者將能夠很快使用我們的藥物，可能在一年內。 ”
根據官網，百濟神州美國商業化負責人Josh Neiman於2018年7月加入百濟神州，現任北美和歐洲高階副總裁兼首席商務官。
百濟神州高階副總裁兼北美和歐洲首席商務官Josh Neiman
資料來源：百濟神州官網。
同時，隨著國內最終審批時間的臨近，國內商業化團隊也在如火如荼地進行中。 2018年楊森中國區前銷售與市場副總裁朱逸飛被任命為百濟神州副總裁，負責中國區的商業運營、銷售、准入和**事務。 卞昕，前楊森中國創新產品事業部副總裁，百濟神州大中華區首席商務官。
然而，在澤布替尼獲批之前，朱一飛和卞欣離開了百濟神州（2019年3月）。 2019年6月，百濟神州獲委任賽諾菲醫藥業務部前負責人吳慶怡，現任大中華區首席商務官（2021年9月離職）。柳彥，武田前副總裁兼特種藥品業務部負責人，現任副總裁兼大中華區市場部負責人（2022年退休）。 今年，百濟神州全球商業化團隊迅速擴大到900多人。
2020年是澤布替尼獲批後的第乙個全年銷售年，在美國的總銷售額為4170萬美元。 今年，最暢銷的BTK抑制劑伊布替尼售出9442億美元，是澤布替尼的200多倍。
2021年，百濟神州銷售額達到255億美元，同比增長超過500%，但仍遠未超過澤布替尼。
2022年阿斯利康腫瘤事業部前總經理尹敏接替吳慶怡出任百濟神州大中華區首席商務官。
尹敏，百濟神州大中華區首席商務官。
資料來源：百濟神州官網。
隨著時間的流逝，澤布替尼的臨床資料被披露，獲得的適應症更多，同時新的市場領域正在擴大，澤布替尼的銷售額正在上公升。
另一方面，伊布替尼正逐漸被市場上同類藥物擠壓，市場份額不斷萎縮。 澤布替尼和伊布替尼的年銷售額差距越來越小。
在2022年美國血液年會上，百濟神州公布了澤布替尼頭對頭IB的III期臨床試驗結果，該試驗除了具有優異的療效外，還顯示出更高的安全性和耐受性。 在這場戰鬥之後，澤布替尼成為同類藥物中第乙個擊敗伊布替尼的BTK抑制劑。
2023年，艾伯維（AbbVie）和強生公司（Johnson & Johnson）聯合宣布，計畫在美國自願撤回兩項加速伊布替尼的適應症批准，用於既往接受過至少一種治療**的套細胞淋巴瘤患者，以及既往接受過至少一種抗CD20**的邊緣區淋巴瘤患者。
接連受到打擊的伊布替尼銷量將在2023年減半至35支96 億美元（2022 年：836 億美元。5億美元），而澤布替尼則一舉闖入“十億美元分子”俱樂部，銷售額從2022年的6億美元翻了一番，達到13億美元。
雖然澤布替尼尚未成為最暢銷的BTK抑制劑，但從產品的銷售趨勢來看，這一天已經不遠了。 當然，澤布替尼還需要警惕其他同類產品的競爭和突破。
總結
澤布替尼的成功不能簡單地歸因於高管及其團隊，例如在2012年底和2013年初，當百濟神州出現財務問題時，該公司的創始人O'Rayson親自飛往海外談判BD交易並為公司獲得現金。 這也是澤布替尼可以去臨床的乙個重要原因。
此外，百濟神州是投資者的幕後推手; 臨床試驗中的受試者; 負責技術運營和第一鏈的團隊; 甚至澤布替尼生產線上的每一位員工都......他們都點亮了國內第乙個“十億分子”的誕生。
編號**：1介面新聞《深度：國內首款抗癌藥出海的內幕：七年後，九人死亡》。
2.製藥立方體“澤布替尼：國內第乙個十億美元分子啟示錄”。