外泌體是大多數真核細胞分泌的微小膜囊泡，直徑為30 150 nm，呈碟形，由質膜的內向褶皺產生，並通過多泡體與質膜融合從細胞分泌[1]。 它們存在於許多不同的生物體液中，例如尿液、血液、羊水、母乳、惡性腹水和細胞培養上清液，以及組織樣本中。 與細胞一樣，外泌體富含蛋白質、脂質、糖和核酸（例如 DNA、mRNA、miRNA 和 LNCRNA）。 外泌體**組成的差異也反映了宿主細胞的生理狀態和功能。 大量研究研究了表面外泌體參與多種重要的生理過程，如神經元通訊、抗原呈遞、免疫應答和器官發育，以及癌症發生、心血管疾病、炎症反應、病毒感染和朊病毒傳播等病理過程[2]。
圖1 外泌體結構圖。
應用1：外泌體和腫瘤發展。
題目：分泌型磷脂酶A2修飾細胞外囊泡並加速B細胞淋巴瘤
發表期刊： Cell Metabolism
影響因子： 29
發表時間：2022-03-15
研究內容：外泌體等細胞外囊泡（EVS）主要通過轉運蛋白質和miRNA作為細胞間通訊的介質。 在這項研究中，研究人員發現，分泌型磷脂酶 A2 驅動的脂質代謝增強了淋巴瘤衍生 EV 的腫瘤促進作用。 EB 病毒 （EBV） 淋巴瘤巨噬細胞誘導 EV 磷脂的 SPLA2 水解並增加脂肪酸、溶血磷脂及其代謝物的產生。 SPLA2 處理的 EV 體積較小且自聚集，表現出更好的攝取，並增加腫瘤相關巨噬細胞中的細胞因子表達和脂質介質訊號傳導。 在 EBV 感染的人源化小鼠中，內源性 SPLA2 的藥理學抑制淋巴瘤生長，而用 SPLA2 修飾的 EV** 逆轉了這種表型。 此外，SPLA2在人B細胞淋巴瘤中的表達與患者生存率呈負相關。 總之。研究人員在體外和體內證明，SPLA2介導的EV修飾可能促進腫瘤的發生和發展，為SPLA2在淋巴瘤發生中的作用提供了新的見解。
圖2 分泌型磷脂酶A2通過細胞外囊泡水解促進淋巴瘤生長的機制。
應用2：外泌體和心血管疾病。
題目：來自尼古丁刺激巨噬細胞的外泌體通過miR-21-3p PTEN介導的VSMC遷移和增殖加速動脈粥樣硬化
發表於該雜誌：theranostics
影響因子： 124
發表時間：2019-09-21
研究內容：在動脈粥樣硬化的發展過程中，巨噬細胞分泌調節血管平滑肌細胞（VSMCS）的外泌體;然而，香菸的主要成分尼古丁是否可以在動脈粥樣硬化的背景下調節這種表達仍有待進一步研究。 在這項研究中，研究人員假設尼古丁誘導巨噬細胞分泌含有 microRNA （miRNA） 的致動脈粥樣硬化外泌體，介導細胞間串擾，並促進 VSMCS 的動脈粥樣硬化表型。 研究結果發現，尼古丁在體內誘導動脈粥樣硬化病變，導致斑塊外泌體滯留。 nm-exos的生物分布表明，斑塊駐留的外泌體可能是原位分泌的。 體外共培養的VSMCS和尼古丁刺激的巨噬細胞都具有增強的遷移和增殖，這是外泌體依賴性的表現。 此外，分離的NM-exos有助於促進VSMC的遷移和增殖。 MiRNA分析表明，miR-21-3p富集於nm-exos中，通過直接靶向磷酸酶和拉伸同源物（pten）在調控nm-exos誘導的作用中發揮關鍵作用。
圖3 巨噬細胞的外泌體特徵**。
應用3：外泌體和免疫。
題目：視覺化腫瘤抗原在樹突狀細胞中的突觸轉移
發表期刊： Cancer Cell
影響因子： 503
發表時間：2020-06-08
研究內容：當腫瘤抗原到達淋巴結 （LN） 刺激 T 細胞時，腫瘤浸潤淋巴細胞 （TIL） 開始產生。 在這項研究中，研究人員發現腫瘤蛋白被攜帶到淋巴結 （LN） 內樹突狀細胞 （DC） 的不同囊泡中，然後在 DC 亞群之間轉移。 突觸在相互作用的 DC 之間形成，並且在沒有游離外泌體的情況下發生囊泡轉移。 含有囊泡的 DC 可以啟用 T 細胞，而缺乏囊泡的 DC 則不能。 這種特殊的抗原呈遞方式可能為提高腫瘤免疫力提供新的思路。
圖4 腫瘤抗原在樹突狀細胞間突觸轉移的機制。
應用4：外泌體和液體活檢。
題目：細胞外囊泡和顆粒生物標誌物定義多種人類癌症
發表期刊： Cell
影響因子： 645
發表日期： 2020-08-13
研究內容：臨床上對用於癌症檢測的改進組織和液體活檢工具的需求尚未得到滿足。 在這項研究中，作者研究了來自組織外植體 （TE）、血漿和其他體液的 426 份人類樣本中細胞外囊泡和顆粒 （EVP） 的蛋白質組學特徵。 在傳統的外泌體標誌物中，CD9、HSPA8、ALIX和HSP90AB1代表泛EVP標誌物，而ACTb、MSN和RAP1B是新型的普遍EVP標誌物。 為了確認 EVP 是一種理想的診斷工具，研究人員分析了 TE （n=151） 和血漿來源 （n=120） EVP 的蛋白質組。 TEEVP 鑑定的蛋白質（例如 VCAN、TNC 和 THBS2）的比較，這些蛋白質以 90% 的敏感性和 94% 的特異性將腫瘤與正常組織區分開來。 血漿來源的EVP（包括免疫球蛋白）的分類顯示，在檢測癌症方面具有95%的敏感性和90%的特異性。 最後，研究人員在 TE 和血漿中定義了一組腫瘤型別特異性 EVP 蛋白，可用於對未知的原發性腫瘤進行分類。 因此，EVP蛋白可以作為可靠的生物標誌物，用於癌症檢測和癌症型別的測定。
圖5 大規模蛋白質組學研究顯示，細胞外囊泡可作為多種癌症檢測和測定的標誌物。
應用5：外泌體可作為遞送載體。
題目：外泌體負載可降解聚合物微膠囊治療玻璃體視網膜疾病
發表期刊： Nature Biomedical Engineering
影響因子： 2923
發表日期： 2023-10-23
研究內容：近年來，細胞在眼科疾病的臨床試驗中顯示出一定的療效，但仍面臨體內細胞活力低、病理環境下細胞表型不穩定、細胞製品儲存條件苛刻等一系列問題。 Exocap系統基於獨創的自癒大孔微球（CAP）負載外泌體（exosomes），可實現功能細胞在尺寸、內部結構、分泌行為等方面的模擬當注射到玻璃體腔時，exocap可以下沉到眼睛中並停留在玻璃體腔的底部，避免注射後活細胞懸浮在玻璃體腔中而影響視力ExoCap緩慢降解並持續釋放其所含的活性外泌體，有利於長期療效。 該系統可以根據治療需要載入來自不同細胞的外泌體。 因此，外泌體眼內仿生遞送系統可以為眼底疾病帶來希望**。
圖6 ExoCap的構建以及MexoCap和TrexoCap在小鼠RIRI和PMU模型上的功效。
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