在 2022 年擊敗丹麥的 GDP。
文 |中國商人陶陸李敦民
在9個月內，它實現了142億美元的銷售額，其市值飆公升至4600億美元，在歐洲上市公司中排名第一，並在2024年擊敗了丹麥的GDP。
這是丹麥生物製藥公司諾和諾德的最新成績單，也是掀起全球行業狂潮的一張，甚至更是刺激了更大的成績單：榮獲全球5000億美元“頂級製藥公司”。
這一切的創造是一種新的神奇藥物 - wegovy semaglutide（Novotech），以及它的背後"glp-1"。
[新王爆發]。
如果問目前世界上轟炸效果最強的靈丹妙藥是誰？答案一定是：
Semaglutide Wegovy，諾和諾德的子公司。
Semaglutide Wegovy是一種下一代GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑，最初於2024年和2024年被FDA批准為注射劑（ozempic）和口服片劑（Rybelsus）。主要用作2型糖尿病的新型降糖藥。
但現在，它被視為肥胖者的福音，因此它成為一部轟動一時的電影。
關鍵的轉折點發生在2024年，當時諾和諾德申請FDA批准Wegovy的減肥適應症。 通俗地說，它可以用於**。 2024年，依靠這一新療效，2024年全球銷售額僅為35億美元的司美格魯肽實現了118全球收入達 12 億美元一種藥物佔諾和諾德總收入的47%。
特斯拉創始人埃隆·馬斯克（Elon Musk）是Wegovy的忠實使用者，2024年10月，他在推特上發文稱，自己乙個月減掉了9公斤，秘訣是定期禁食，服用Wegovy。
這條推文迅速傳遍全球，讓 Wegovy 成為時尚，也讓 Wegovy 在 2023 年更受歡迎。 11月2日，諾和諾德公布了第三季度業績報告，其中司美格魯肽（包括注射用降糖藥Ozempic、口服降糖藥Rybelsus和注射用減肥藥Wegovy）再次成為銷售額的絕對主要貢獻者。 根據報告：
前三季度，諾和諾德僅索馬魯肽的銷量就高達14232億美元，同比增長86%。
在火爆的同時，諾和諾德進一步火上澆油：
2023 年 8 月 8 日，諾和諾德宣布將 5 年期 1一項針對 70,000 人的 III 期試驗（SELECT 臨床）的結果顯示，與安慰劑相比，每週皮下注射一次2司美格魯肽 4 mg 可將無糖尿病病史的超重或肥胖**發生主要不良心血管事件的風險降低 20%。
既往臨床結果顯示，4,500 名非 2 型糖尿病的肥胖或超重**患者在接受索馬魯肽**治療後 68 週內平均體重減輕了 17-18%，安全且耐受性良好。
它不僅可以降低主要心血管不良反應的風險讓這款原本專為2型糖尿病患者設計的降糖藥，穩坐一流藥物領域的新寶座，讓它的銷量持續飆公升。
據**了解，2024年索馬魯肽最終銷售額有望接近200億美元，有望很快取代K藥（抗癌藥物Keytruda），成為全球新一代藥王。 素有抗癌神藥美譽的K藥，由美國製藥巨頭默克公司研發，2024年獲批上市，2024年全球銷量將達到209家37億美元。
Wegovy超越K藥仍不得而知，但在資本市場上，依靠索馬魯肽飆公升的諾和諾德早已超越默克。 2024年底，當Wegovy尚未獲批**時，諾和諾德的市值僅為1700億美元左右，而默沙東同期的市值約為2000億美元，但如今：
諾和諾德的市值飆公升至4600多億美元，但默克的市值已虧損近2000億美元至約2600億美元。
如此王者級的索馬魯肽，在近30年前差點被諾和諾德冷落。
[艱難的道路]。
自 1923 年問世以來，胰島素一直是糖尿病的終極**，但胰島素可引起低血糖，甚至嚴重的低血糖和死亡。 因此，人們不斷尋找和探索治療糖尿病的新藥。
天然GLP-1於2024年首次被發現，10年後，科學家發現GLP-1可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。 這意味著有機會挑戰胰島素的地位。
但不幸的是雖然GLP-1具有“降血糖”特性，但在注射到體內不到2分鐘就會降解糖尿病患者需要長期服藥，每2分鐘注射一次顯然是不現實的。
GLP-1被開發成藥物的機會微乎其微，這一共識在當時得到了業界的認可。
諾和諾德是開始放棄繼續開發GLP-1藥物的想法最多的製藥公司之一。 此外，當時諾和諾德因廠房汙染被FDA處分，進行了大量裁員，在內外困難下，不被看好的“明星工程”GLP-1成為裁員的“重災區”。
偉大產品的背後有乙個傳說，而這次創造“索馬魯肽”的故事主角是一位女科學家。
1994 年，當時集團最年輕的開發人員 Lotte Bjerre Knudsen 剛剛休完產假回來，面臨著“王者炸彈”：她的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）研究部門幾乎被掏空，她的老闆離開了，她的同事也離開了。
隨著“你弄清楚GLP-1”這句話，洛特被迫成為一夜之間領先的人。 她也願意站出來，因為她沒有博士學位，在行業和公司裡都不被重視。 當時，洛特暗暗下定決心：他必須在GLP-1專案中揚名立萬。
然而，克服GLP-1難以成藥的挑戰，特別是快速降解的挑戰，是行業可以避免的難題。
面對幾乎不可能完成的任務，經過幾個月的探索，洛特總結了三個可能的突破方向，包括改變GLP-1的核心分子使其不易降解，通過抑制劑降低降解率，以及在GLP-1上佩戴“護身符”，使其在體內迴圈時不會受損。
經過無數次的試驗和接觸，Lott和他的團隊發現，該藥物最有希望的方向是在GLP-1上塗上一層保護膜，但要找到一種“合適”的候選藥物來保護GLP-1並不容易。
由於研發拖延了2年多，諾和諾德管理層的耐心也耗盡了，直接發出了最後通牒如果一年內沒有開發出GLP-1，公司將在2024年完全停止GLP-1專案。
功夫不負有心人。 Lott團隊找到了一種候選藥物，也就是後來的“利拉魯肽”，但實際上，這種藥物一開始的穩定性並不好，最後他們在這種藥物上增加了乙個類似“支架”的間隔，這使得GLP-1的失效時間慢了很多。
2024年，改良型“利拉魯肽”誕生，新藥半衰期可達12小時，達到“成品藥”標準。 這是GLP-1成為糖尿病最佳藥物的長征中的關鍵一步。
然而，新藥的研發是危及生命的，利拉魯肽的誕生過程也相當驚心動魄。 在動物試驗中，由於觀察到注射利拉魯肽的小鼠患甲狀腺癌的風險增加，該專案幾乎流產。 從那時起，在進入臨床人體試驗時，它遇到了引起噁心的挑戰***。
誰願意接受撞到就會吐的藥？不甘心失敗，洛特嘗試了各種方法，最後發現，就像“少食多餐”一樣，身體會在正式服藥前一周給予少量藥物，從而更快地習這種新化合物。
利拉魯肽的發展並不迅速。 畢竟，在90年代，諾和諾德最暢銷的產品還是胰島素產品，GLP-1團隊努力從胰島素部門榨取一些資源。 這也導致了利拉魯肽臨床開發的幾次延遲。
直到2024年，禮來公司全球首款GLP-1藥物艾塞那肽上市，成功激發了其他製藥公司開發更有效、更持久的GLP-1藥物的熱情。
連續20多年失敗，幾乎被全公司嫌棄的洛特團隊，突然成了心上心，甚至還被管理層逼壓：“為什麼GLP-1產品開發這麼慢？ “五年後的2024年，利拉魯肽被姍姍來遲地用於治療2型糖尿病。
從降血糖到減肥適應症，利拉魯肽最初遭到強烈反對。
在過去的幾十年裡，已經有很多獲批的肥胖藥物，但大多數都因安全問題而被撤回，包括羅氏的西布曲明、賽諾菲的利莫那班和衛材的氯卡色林。 也有反彈，比如在2024年，相關製藥公司支付了483億美元的一次性損害賠償，以解決所有有關芬氟拉明和右氟拉明的訴訟。
從安全性到效益，諾和諾德CEO兼製藥部門負責人認為，肥胖是由不良的生活方式選擇引起的，如暴飲暴食、不願運動、缺乏自律等。
經過洛特半年多的勸說，幾位高管終於改變了主意，支援啟動一項評估GLP-1治療病理性肥胖的臨床試驗。 2024年，諾和諾德的利拉魯肽被美國FDA批准用於治療肥胖症**，開啟了新一代**藥物的序幕。
利拉魯肽減肥資料 今年，在領導GLP-1專案20年後，洛特成功通過了丹麥哥本哈根大學醫學博士學位的答辯。
憑藉利拉魯肽的成功經驗，2024年，樂特的研發團隊對其熟悉，發現化合物217在人體內的半衰期約為160小時，峰谷高值與谷值的差距很小，體內代謝濃度變化曲線平坦， 非常適合開發每週一次的注射藥物。
“周”的法語單詞是“semaine”，這樣，藥物“semaglutide”的名稱就誕生了。 它具有標準的 7 天半衰期，每週給藥一次，並且具有穩定的血藥濃度。 2024年6月，第二代GLP-1受體激動劑司美格魯肽除2型糖尿病適應症外，還被批准用於肥胖症。
從降糖到成功跨界，司美格魯肽開始指向新一代藥王，也點燃了沉寂多年的市場。
[全球狂熱]。
諾和諾德並不是唯一的神藥，當索馬魯肽風靡全球時，從GLP-1時代開始就一直並肩挑戰諾和諾德的禮來，也大力加大了從降血糖到減肥的種植和收穫。
從最新進展來看，禮來甚至在這場日趨激烈的“雙王之戰”中落後。
11月8日，禮來的重磅**藥物替帕替特獲得FDA批准上市。 在此之前，禮來一直抱著首藥的超預期股價持續飆公升，今年8月，成為歷史上第一家市值超過5000億美元的製藥公司。
對於諾和諾德來說，更大的麻煩是在頭對頭試驗的第三階段替帕肽在降血糖和**作用方面取得了披索馬魯肽更好的效能。
面對禮來**藥物替帕肽的威脅，諾和諾德也在努力保持索馬魯肽**藥物市場的強勢地位。 2024年11月14日，禮來替帕肽獲批不到一周，諾和諾德緊急啟動了臨床試驗“公升級版索馬魯肽”卡格里西瑪和替帕肽頭對頭對照的III期臨床試驗在Gov**註冊，顯然是要奪回**神奇藥物的頭把交椅。
眾神打架，小鬼受苦，但也帶動了整個**毒品市場重新點燃了他們的激情。
GLP-1在2型糖尿病和肥胖症中的市場規模（2024年）僅在美國市場，就可達到900億美元，有望取代之前的PD-1 L1類抗癌藥物，成為全球新藥王。
雖然諾和諾德和禮來目前佔據了全球95%的一流藥物市場，但在一流藥物市場規模“飆公升”的加速下，一大批藥企在GLP-1的研發上奔波，並將研發方向延伸到包括更便捷的口服製劑， 將單個靶點加倍到多個靶點，並進一步擴大適應症。
11月，阿斯利康推出了由中國製藥公司誠益生物製藥生產的口服GLP-1產品，最高交易額超過20億美元勃林格殷格翰正在為GLP-1靶點開發新的適應症，包括非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化。
中國藥企對全球行業前沿反應非常迅速，從新藥研發到仿製藥再到原料藥，全面跟進。 據統計，截至2024年上半年，我國共有99個GLP-1藥物申請臨床試驗及以上，10個創新藥獲批上市，唯一的生物類似藥為華東醫藥的利拉魯肽。
在索馬魯肽的研發競賽中，國內藥企似乎能夠競爭，似乎只剩下信達生物和禮來聯合研發的雙靶點激動劑吉祥物，臨床效果也表明它優於索馬魯肽，預計2024年底左右上市。 其中，菏澤製藥、正大天擎、通化東寶、瀚宇製藥旗下的利拉魯肽也已提交上市申請。
急於在一流藥品市場分一杯羹的，還有原料藥市場由於GLP-1受體激動劑的合成和純化困難，諾和諾德司司美格魯肽生產的擴充套件受到限制。 目前，國內有4家領先的原料藥生產企業，分別是浙江派肽生物科技、湖北健翔生物、江蘇諾泰奧賽諾生物、蘇州天馬藥業集團。 以上四家公司均實現了原料藥的中美雙報。
可以說，一流醫藥產業鏈上的所有參與者都在如火如荼地進行，甚至連戰爭都燒到了專利端。
2024年利拉魯肽專利到期後，索馬魯肽注射液專利也將於2024年在中國到期四環製藥、華東醫藥等仿製藥生產企業相繼發起針對索馬魯肽的專利挑戰。 2024年9月5日，國家智財權局認定司美格魯肽（CN2006800066746）全部無效。
從首效、安全性、市場前景到准入門檻，首藥市場的“天花板”被一點一點地刺破，GLP-1也成為市值的“暴漲密碼”。 隨著諾和諾德和禮來股價翻倍，全球市值最高的兩家藥企與**藥高度相關，或**藥成就了全球兩大新藥王。
近三個月醫藥板塊指數漲幅超過30%，常山藥業、博瑞藥業概念股漲幅分別達300%、163%。
風浪越大，魚就越貴。 在索馬魯肽掀起的全球毒品熱潮下，GLP-1靶點研發的風險已經開始顯現。
今年以來，諾華已經停止了處於臨床開發階段的減肥專案，阿斯利康也放棄了兩款GLP-1藥物的臨床開發，就連“宇宙大藥”輝瑞也因產品安全問題終止了GLP-1R小分子激動劑洛格列戎的後續開發。 強生公司表示，“目前還沒有科學專業知識可以進入肥胖藥物領域”。
一種新藥從誕生到“藥王之路”，從來都不是一帆風順的。 索馬魯肽的成功也是如此，已經10多年了，只是在研發的漫長黑夜中一次又一次地失敗，洛特團隊稍微鬆動了信念，向現實妥協，公司有點短視，GLP-1的研發可能半途而廢， 歷史可能會被改寫。
現在回想起來，它的成功充滿了意外，甚至還有運氣。 如果諾和諾德完全放棄了這個專案，如果洛特團隊少做了一些實驗，或者有一絲靈感，歷史可能會被改寫。
這也是顛覆性創新的魅力和魔力，它總是有不確定的意外甚至運氣，但意外的背後總有一種必然性：從本質出發獨立思考和調查，從專注到偏執的目標的毅力和激情，以及造福眾生的初衷，不只為企業這都是意外奇蹟背後不可避免的基因。
[參考資料]。
1]《新藥的故事》梁桂白。
2] 《重磅GLP-1藥物的誕生——這位女科學家如何帶來減肥新時代》，作者：藥明康德。
3]《尋找勝利的良藥（2）》，《三聯生活週刊》。
完——歡迎關注【中商桃落】，知人，讀桃落傳說。
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