腫瘤細胞代謝中產生的大量乳酸成為“首當其衝的幫助腫瘤細胞逃避化療藥物的殺傷，導致化療耐藥性”。
北京時間今天（12月21日）0：00，同濟大學醫學院附屬東方醫院袁健教授課題組在國際頂級學術期刊《細胞》上發表了這一重要研究成果。，**標題為“mre11乳酸化同源重組修復的代謝調節”。
這一重要發現為腫瘤代謝與DNA損傷修復的關係提供了新的理論依據，也為克服腫瘤耐藥性提供了潛在的靶點和策略
研究團隊發現，乳酸通過誘導泌乳來促進同源重組修復（HR），泌乳是DNA損傷修復的關鍵蛋白meio**重組蛋白11（MRE11），導致化療耐藥性的分子機制和生物學作用。
腫瘤耐藥性是導致腫瘤衰竭的主要因素之一，解決腫瘤耐藥性是提高腫瘤療效的關鍵。 為了闡明腫瘤耐藥的分子機制，研究團隊首先分析了癌症基因譜資料庫，發現催化乳酸產生的關鍵代謝酶乳酸脫氫酶A的低表達與HR下調顯著相關，提示乳酸或哺乳期修飾可能參與HR的調控。 進一步的研究發現，增加細胞的泌乳水平可以促進HR修復，導致腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性。
在分子機制方面，研究小組發現，MRE11是一種在啟動DNA末端切割和同源重組修復中起重要調控作用的核酸酶，可以在乙醯轉移酶CBP的催化下進行強烈的泌乳修飾。 通過篩選和質譜分析，證實K673是MRE11哺乳期修飾的位點。 此外，還發現高水平的mre11 k673哺乳修飾促進了mre11與DNA的結合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復，導致化療耐藥性。 特異性小分子肽靶向抑制MRE11 K673的哺乳修飾，可顯著增強鉑類或PARP抑制劑化療藥物對腫瘤的殺傷作用。 這些結果表明：抑制MRE11 K673的哺乳期修飾是提高化療療效的潛在策略。
通常本研究揭示了MRE11蛋白哺乳期修飾在代謝介導的腫瘤耐藥性中的關鍵作用，為靶向DNA修復聯合化療**腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點。
同濟大學為第一完成單位，袁健教授為唯一通訊作者，同濟大學醫學院副教授陳玉萍、博士後吳金環為論文第一作者。 課題組先後與中科院上海藥物研究所譚敏佳教授課題組、中國醫學科學院北京協和醫學院藥物生物技術研究所李珂教授課題組、北京大學王佳棟教授課題組、朱衛國教授課題組、深圳大學徐興志教授課題組開展合作。 本研究得到國家自然科學委員會傑出青年學者計畫、重大專項、科技部國家重點研發專項的支援。
袁健教授課題組一直致力於DNA損傷與腫瘤的研究，不斷探索腫瘤代謝異常與DNA損傷修復、腫瘤發生發展之間的相關性，深入研究新型DNA修復蛋白及其分子機制和生物學功能。 近年來，團隊在Cell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Molecular Cell、Science Advances等國際知名期刊上發表了多項關於DNA損傷反應不平衡介導腫瘤發生發展的重要研究成果。
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*：醫療。
編輯：範宗新。
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