在《科學》雜誌創刊125周年之際，主編唐納德團隊提出了未來25年亟待解決的125個前沿科學問題，其中就包括探索全身麻醉藥作用機制的重要問題。由於臨床上常用麻醉藥的靶點集中在神經元上，如作用於丙泊酚的GABAA受體、作用於**的NMDA受體、右美托咪定作用的2-腎上腺素能受體等，目前全身麻醉藥的機理研究主要集中在神經元和神經迴路的水平上。小膠質細胞是中樞神經系統的常駐免疫細胞，在中樞神經系統發育、體內平衡維持和神經退行性變等多種生理和病理過程中起關鍵作用。先前的研究表明，小膠質細胞在癲癇中起著重要作用、 高血壓和其他病理模型，這些模型對於維持神經網路穩態至關重要。 在麻醉期間，小膠質細胞的形態顯著改變，並伴有鈣活性增加。然而，已經報道了中樞神經系統的這種免疫細胞是否積極參與麻醉 - 喚醒過程的調節。 近日，復旦大學彭波跟舒友生教授團隊在elife該文章發表在microglia facilitate and stabilize the response to general anesthesia via modulating the neuronal network in a brain region-specific manner報道了小膠質細胞對麻醉的調節及其機制。 
作者研究團隊先前的研究結果表明，腦中99%的小膠質細胞可以用CSF1R抑制劑PLX5622消除，小膠質細胞的密度和轉錄表達譜將在停藥後21天恢復到基礎水平。因此，作者利用PLX5622構建了小膠質細胞清除模型，以探討小膠質細胞對麻醉覺醒過程的影響。 矯正反射行為檢測和腦電肌電圖結果顯示，與對照組相比，治療PLX5622後小鼠進入麻醉狀態的時間延長（不易麻醉），恢復喚醒狀態的時間縮短（易喚醒）。 這種現象在**誘導的麻醉過程中均表現為GABA受體激動劑（戊巴比妥鈉、丙泊酚）和NMDA受體激動劑（**），不受外周髓系細胞清除的影響。 C-FOS在神經元中的表達通常與神經元的興奮性放電活動有關，被認為是神經元啟用的標誌物。 因為FOS mRNA的響應速率比c-fos蛋白表達快得多，作者用 FOS mRNA 標記了在麻醉下啟用的神經元，以及用 C-FOS 蛋白在麻醉前在清醒狀態下啟用的神經元。 免疫螢光結果顯示，無論麻醉狀態或清醒狀態如何，去除小膠質細胞後，麻醉促進核（AABR）中的神經元活性均不同程度下降，而喚醒促進核（EABR）中的神經元活性均不同程度增加。 電生理記錄結果進一步證實了小膠質細胞在神經元興奮和抑制平衡中的重要調控作用。 切除小膠質細胞後，促進麻醉的下丘腦視上核（son）偏向於內翻，而促進覺醒的藍斑（LC）偏向於興奮性。 在分子機制方面，作者利用轉基因小鼠和藥理調控來證明小膠質細胞對麻醉覺醒過程的調節取決於其獨特的P2Y12受體和下游細胞內鈣離子水平，而不是C1Q介導的突觸吞噬作用。 研究首次證明小膠質細胞是麻醉過程中的重要參與者，小膠質細胞穩態是維持麻醉狀態的必要條件，從神經系統免疫系統調控的獨特視角揭示了全身麻醉的神經膠質機制（圖 1）。
圖 1：小膠質細胞調節麻醉喚醒過程的模式圖。 此外，在討論部分，**詳細闡述了通過光遺傳學和化學遺傳學對神經元細胞和非神經元細胞（如神經膠質細胞）的操縱，並指出了該領域對非神經元細胞的光遺傳學和化學遺傳學操縱的概念誤解。 光遺傳學和化學遺傳學對非神經元細胞的操縱並不僅僅對應於它們對神經元細胞的“啟用”或“抑制”。 相比之下，光遺傳學和化學遺傳學在非神經元細胞中的應用是通過調節非神經元細胞的細胞內訊號（如離子或G蛋白）來改變非神經元細胞的狀態和功能。 這對闡明光遺傳學和化學遺傳學在神經膠質細胞調控中的重要性具有重要價值。 本研究的通訊作者是復旦大學的彭波教授和舒友生教授，何洋（博士生）、劉濤輝（博士後）和何全生（博士後）是共同第一作者，團隊成員魏珂、李曉宇、杜金金、鄧遂新、舒振峰、吳佳林、楊寶志、王玉清參與了本研究。 本研究得到了華山醫院毛英教授、復旦大學饒艷霞教授、上海市第四人民醫院熊麗澤教授、仁濟醫院於偉峰教授、陸軍醫科大學胡志安教授、中國科學院腦科學與智慧型技術卓越中心張喆教授的支援。 以及南昌大學的彭繼雲教授。
引用
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