肥胖的機制遺傳性肥胖主要是由瘦素訊號通路分子異常引起的，基於該通路基因的動物模型（主要是LEP和LEPR）被廣泛用於肥胖的研究。 但除了 lep lepr，還有一些其他瘦素通路和調控通路基因也與肥胖的發生發展密切相關，可用於肥胖模型構建和機制研究。
瘦素訊號通路和調節體重的調節通路[1]。
- 腎上腺素能受體（AR）。家族通路缺陷模型
在上個世紀，當使用ob ob小鼠作為主要的肥胖模型時，發現小鼠-腎上腺素能受體（AR）訊號傳導有缺陷，表現為脂肪分解缺乏和非震顫產熱受損，但已發現的1AR和2AR兩種亞型的活性變化不大。 隨後的研究導致了在脂肪組織中高度表達的3AR亞型的發現，並且對這三種亞型的分類和定義得到了更精確的定義[2]。 在OBO小鼠中，3AR表達完全不存在，1AR也大大降低，表明AR家族在抑制脂肪發育和肥胖發育方面具有潛在作用[3]。
OB小鼠中完全不存在3AR表達[3]。
到目前為止，該研究揭示了三種AR的不同作用，即負責調節心率和心肌收縮的1AR，參與平滑肌鬆弛、胰島素和胰高血糖素分泌以及脂肪分解的2AR，以及負責齧齒動物白色脂肪的脂肪分解和棕色脂肪產熱的3AR[4]。
三種AR的位點和作用不同[4]。
3AR作為脂肪含量最高的亞型，促進脂肪組織分解、骨骼肌產熱，增加肌葡萄糖攝取，降低肝葡萄糖輸出，具有抗肥胖和抗糖尿病作用。 相反，3AR敲除（由ADRb3基因編碼）的小鼠體內脂肪堆積和食物攝入增加，高脂餵養加劇了肥胖表型，表現為全身脂肪增加、蛋白質含量降低、無脂肪乾重降低，提示3AR缺失導致肥胖[5-6]。
與野生型小鼠相比，3AR缺陷小鼠（）表現出更高的體重和食物攝入量[5]。
1AR和2AR主要負責心率和心肌收縮的調節，以及平滑肌鬆弛、胰島素和胰高血糖素分泌、脂肪分解等，對肥胖進展的調節不明顯。 然而，1AR和2AR也是飲食誘導的產熱產生的必要條件，在機體防禦飲食誘導的肥胖中起著關鍵作用。 同時缺乏這三種亞型的小鼠表現出更嚴重的肥胖，包括棕色脂肪組織形態異常、耗氧量減少、適應性產熱受損、體重增加、棕色脂肪細胞大小增加和總脂肪增加[7]。
嚴重肥胖表型存在於1AR、3AR、2AR敲除小鼠（-less）中[7]。
血清素5-羥色胺2c受體通路缺陷模型
血清素 （5-HT） 在體內起著複雜而多方面的作用， 其主要功能是情緒穩定， 以及它在消化系統和睡眠週期中的作用. 5-HT2C受體是5-HT受體亞型之一，與5-HT一起在食物攝入和體重控制中發揮作用[8]。 貝勒醫學院和其他機構的研究表明，5-HT2C受體基因（HTR2C）的突變在肥胖和適應不良行為中起著重要作用。 一些嚴重肥胖患者攜帶罕見的HTR2C基因功能喪失（LOF）突變，轉入人HTR2C LOF突變的小鼠也出現食慾亢進和肥胖[9]。
攜帶HTR2c功能喪失突變的小鼠會發展為貪食性肥胖[9]。
此外，敲除小鼠HTR2c基因的表達也會導致暴飲暴食、多動和肥胖等表型，以及對厭食5-HT藥物的反應減弱HTR2C基因在POMC神經元中的再表達減輕了這些症狀[10]。
HTR2C-KO小鼠（2C無效）的體重和脂肪比例增加[10]。
SHP2 ERK訊號缺陷模型
瘦素對能量平衡的影響是通過啟用瘦素受體的長形式 （LR） 來實現的，這導致 Stat3 磷酸化、SRC 同源-2 酪氨酸磷酸酶 （SHP2） 和胰島素受體底物 2 （IRS2） 啟用。 SHP2 由 PTPN11 基因編碼，該基因通過調節 RAS ERK 等訊號通路來調節細胞生長、分化和凋亡。 根據 Zhang 等人的研究，中樞神經系統中的 SHP2 訊號傳導介導瘦素的抗肥胖作用前腦神經元條件性SHP2敲除小鼠（Camkii-cre;SHP2FLOX FLOX）表現為肥胖，具有代謝症候群的多種特徵，表明SHP2訊號在調節能量平衡和代謝中發揮重要作用[11]。POMC神經元中PTPN11的敲除同樣導致小鼠（PTPN1loxp，loxp;Pomc-Cre）伴有體重和脂肪含量增加[12]。
前腦神經元中SHP2的條件性敲除將導致小鼠嚴重肥胖[11]。
另外通過將泛神經元CRE小鼠（Cre3）與SHP2flox Flox小鼠雜交，產生腦神經元特異性SHP2缺失的小鼠發生更嚴重的肥胖和糖尿病，並伴有多種併發症，如高血糖、高胰島素血症、高瘦素血症、胰島素和瘦素抵抗、血管炎和糖尿病腎病[13]。為闡明人類肥胖糖尿病的分子機制及併發症的發生提供了重要參考。
泛神經元條件性SHP2敲除小鼠表現出嚴重的肥胖表型[13]。
JAK2-STAT3 STAT5 訊號缺陷模型
瘦素與 LEPRB 結合以啟用 JAK2，導致 LEPRB 在 TYR1138 和 TYR1077位點磷酸化。 磷酸化的 TYR1138 和 TYR1077 與 SRC 同源性 2 （SH2） 結構域結合，啟用 STAT3 和 STAT5。 啟用的 STAT3 STAT5 進入細胞核並作為轉錄因子調節靶基因的表達。 神經元中STAT3 tyr1138位點的破壞導致小鼠過度攝食和肥胖，類似於db db小鼠的表型[14]。 同樣，大腦中Stat5 tyr1077位點被破壞或條件性STAT5敲除的小鼠將出現多食症和肥胖表型[15]。
腦特異性STAT5敲除導致小鼠體重增加[15]。
肥胖研究模型推薦
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