異染色質丟失和遺傳不穩定性通過促進轉殖多樣性在癌症進展中發揮作用。 然而，過度的複製應激會導致線粒體災難並引發炎症反應，進而導致癌細胞的免疫排斥反應。
含 KRAB 結構域的鋅指蛋白 （KZFP） 通過幫助維持轉座元件 （TE） 的異染色質，有助於基因組的穩定性。
在一項新的研究中，EPFL的科學家發現一組靈長類特異性KZFP與瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的預後不良、拷貝數變化增加以及腫瘤微環境的變化有關。 他們揭示了癌細胞如何使用某些蛋白質來保護自己免受免疫攻擊，為直接應用開闢了新的前景。
這項研究由洛桑聯邦理工學院的Trono小組領導，揭示了癌細胞使用的重要策略。 特別是，科學家們已經確定了一組被稱為“KRAB鋅指蛋白”（KZFPS）的蛋白質。 這些蛋白質有助於癌細胞管理遺傳穩定性並避免免疫系統測試。
KZFP在我們細胞內充當看門狗，控制我們DNA的哪些部分是活躍的或不活躍的。 一些 KZFP 專門靶向稱為轉座元件 （TE） 的重複 DNA 序列，這些序列構成了我們基因組的很大一部分。 如果TE變得活躍，它們會導致遺傳不穩定，威脅細胞的健康和免疫檢測。 KZFP 有助於使異染色質（一種緊密排列的 DNA 結構）中的 TE 沉默，從而保持我們基因組的穩定性。
在Trono團隊的科學家Martins領導的一項最新研究中，研究人員發現某些原發性特異性KZFP與癌症型別的瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的預後之間存在聯絡。 使用先進的細胞培養技術和遺傳操作方法，他們研究了減少各種癌腫瘤細胞（包括DLBCL）中兩種特定KZFPs的影響。
科學家們將重點放在兩種蛋白質ZNF587和ZNF417上，因為它們與瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的不良預後有關。 這些蛋白質還靶向我們DNA中較新的轉座元件，這些元件與維持基因組穩定性和幫助癌細胞逃避免疫系統有關。
當 ZNF587 和 ZNF417 從 DLBCL 細胞中去除時，它會對細胞的功能造成顯著干擾。 它們的缺失導致異染色質分布的變化，異染色質是一種緊密堆積的 DNA 結構。 這種變化會導致複製應激，減緩或停止DNA複製和細胞**。
這種壓力會引發炎症反應，使癌細胞更容易被免疫系統看到。 在沒有 ZNF587 和 ZNF417 的情況下，癌細胞顯示出更多樣化的新抗原，提醒免疫系統攻擊它們。
“我們的研究表明，KZFPS對TE的調節和異染色質的維持在癌症中也至關重要，使我們能夠發現KZFPS的新功能，這在以前在癌症研究中被忽視，因為它的進化年齡年輕，並且假定冗餘，”Trono說。 四分之三的KZFP基因是原發性限制的，這挑戰了傳統觀點，即蛋白質越保守，它對癌症發展就越重要。 我們的研究結果表明，KZFP調控基因表達，參與DNA複製和基因組穩定性，從而影響癌細胞亞轉殖群體的遺傳多樣性和發生，從而發揮促癌作用。 ”
Martins補充說：“Te的這種DNA損傷和'病毒模擬'由於其上調導致細胞內炎症途徑的啟用，從而導致體外免疫排斥反應。 到目前為止，這些現象只發生在化療藥物或細胞酶耗盡的情況下。 因此，靶向轉錄因子有望產生潛在的免疫原性化療樣效應。 研究結果表明，癌細胞可能利用這些蛋白質來調節它們對免疫監視的可見性。 這是乙個真正的概念突破。 大多數僅被認為是遺傳威脅的轉座元件已被發現是防止表觀遺傳控制喪失的哨兵，並且它們的KZFPS調節因子被癌細胞破壞以逃避這種監視。 ”
這一發現還凸顯了瀰漫性大B細胞淋巴瘤的潛在新靶點。 這一發現立即為這種疾病指明了一條新的途徑。