免疫細胞**首次用於實體瘤**，並可能改變未來大多數侵襲性和晚期腫瘤**的使用方式。
當地時間2月16日，全球抗腫瘤研發賽道再次迎來高光時刻，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准生物製藥公司Iovance Biotherapeutics的產品Lifileucel（LN-144），用於治療曾嘗試過其他藥物、耐藥或失敗的晚期黑色素瘤患者。
據業內人士稱，lifileucel的獲批是腫瘤歷史上的又乙個里程碑，可能會改變未來大多數侵襲性和晚期腫瘤的治療方式。
作為世界上第乙個獲批的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）**，Lifileucel也是第乙個被批准用於對抗實體瘤的免疫細胞**。 til**的應用前景遠不止惡性黑色素瘤，“肺癌、頭頸癌、結腸癌、膀胱癌.......TIL**的開發和迭代將在癌症**中發揮重要作用。 美國莫菲特癌症中心首席執行官Patrick Hwu博士說。
在各種細胞**均有失敗實體瘤**的情況下，利菲侖賽的獲批起到了風向標的作用，代表了實體瘤**的新可能。 河南省腫瘤醫院免疫科主任高全立教授告訴《醫學界》記者，他長期從事TIL的臨床研究，“但TIL產品的製備給藥過程仍然比較複雜，這也限制了其在世界上的可及性，包括過程中的問題， 還有很多困難需要克服。 ”
根據披露，Lifileucel 目前的標價為 515,000 美元，未考慮醫療保險和其他激勵措施。
拯救“不治之症”人口
黑色素瘤（惡性）是一種致命的癌症，據統計，約 32在 50,000 名新發黑色素瘤患者中，約有 5 名70,000人死於這種疾病。 中國每年約有20,000人被診斷出來，大多數患者在被發現時處於中晚期。 同時，發病率逐年上公升，年增長率在3%-5左右。
高全利向“醫學界”介紹，早期黑色素瘤可以通過手術切除，而且大部分是可以手術切除的。 如果發展到中晚期，主流模式是免疫，如PD-1抑制劑，或靶向。 然而，其中近60%由於不敏感、耐藥性等問題而無效，對於這些患者沒有辦法做到。 ”
而til**就針對這種“不治之症”的人群。 與CAR-T**類似，TIL也是一種一次性細胞**方法，從自體腫瘤中提取免疫細胞，在體外擴增，然後將其輸回患者體內，以達到抗腫瘤功效。
早在2023年5月30日，美國FDA就基於lifileucel的優秀臨床試驗資料，授予其優先審評權。 該批准是基於一項II期臨床試驗（C-144-01）的結果，該試驗針對先前接受過PD-1**等免疫接種的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。
資料顯示，在完成規定劑量的73人中，客觀緩解率（ORR）達到315%，即 23 名腫瘤縮小至少 30% 的人，其中 3 名患者 （4.）1%）達到完全緩解。在18在 6 個月的隨訪期間，435%的受訪者緩解超過一年。
另一項針對 153 名患者的彙總分析顯示，所有患者的中位總生存期 （OS） 為 139個月，其中近一半存活3年以上。
這是乙個令人印象深刻的統計資料。 高全利表示，“入組患者均為'最晚期'患者，即使目前熱度為PD-1**，客觀緩解率也在30%左右。 PD-1抑制劑**失效後，這些患者的估計生存時間不超過1年。 ”
不過，值得注意的是，高全利表示，這項臨床試驗是針對歐美人群的，而且大多是曬傷的黑色素瘤，即腫瘤生長在第一組織表面。 據統計，美國**型黑色素瘤的比例已達到912%。
在中國的黑色素瘤患者中，**的型別不到1 3種，其他大多數是粘膜和肢端黑色素瘤。 先前的研究表明，粘膜和肢端形式的患者對免疫的敏感性較差**。 高全利表示，TIL**能否在此類患者身上複製相同的結果，目前仍缺乏資料，還有待觀察。
總體而言，TIL**的前景令人振奮。 除黑色素瘤外，相關產品此前還披露了晚期肺癌、乳腺癌、宮頸癌等令人眼花繚亂的資料。 高全利說，“til**的研發歷時幾十年，終於第乙個產品被批准，藥效還是那麼'神奇'，這是lifileucel能引起業界轟動的重要原因。 ”
36年磨劍
如果說CAR-T的出現改變了血液腫瘤的格局，那麼TIL**則用免疫細胞填補了實體瘤領域的空白。
TIL和CAR-T的區別在於，CAR-T從癌症患者的血液中提取免疫T細胞，然後對其進行基因工程改造以識別和攻擊癌細胞，然後在體外擴增並輸回患者體內。
另一方面，Til**直接分離患者腫瘤中的浸潤淋巴細胞，無需修飾，這種型別的細胞群本身含有大量靶向腫瘤特異性突變抗原的天然T細胞，具有許多抗腫瘤靶點和更強的估計致死率。
1988 年，Til** 和美國國家癌症研究所的發明者 Steven Rosenberg 博士及其團隊首次在《新英格蘭醫學雜誌》上報道了黑色素瘤患者，並披露了初步的陽性結果。 TIL**隨後進入了學術界的視野，並陸續在不同癌症型別中顯示出優異的臨床試驗資料。
但近36年後，第一款產品問世，歸根結底，高全利對“醫學界”的分析，一方面，最初學術界並不看好腫瘤免疫的前景，此外，Til**需要獲取患者的腫瘤組織，尤其是對於非體癌，“可想而知，乙個晚期癌症患者， 你和他說，要做臨床研究，就得再開一把刀切一塊腫瘤組織，大多數人都很難接受這種試驗方法，相比於其他**，Til**臨床試驗更難進行。 ”
即使成功獲得患者的腫瘤組織，TIL的製備時間也相對較長，約三分之一的患者無法成功培養TIL，試驗的高成本和預期的高價格已成為制約其在臨床上廣泛應用的最大障礙。
直到 2014 年的 PD-1 抑制劑和 2017 年的 CAR-T 問世，腫瘤免疫學學科發展迅速，美國 FDA 陸續批准了多項腫瘤免疫**，再次點燃了學術界和業界對免疫細胞的關注**。
2016年，TIL**迎來高光時刻，在Rosenberg教授主導的TIL**臨床試驗中，一例晚期KRAS突變結直腸癌患者肺部7個轉移性病灶全部消退，震驚了腫瘤界。
2017 年，《腫瘤學年鑑》報道了 6 例晚期轉移性卵巢癌患者在 TIL** 後病灶縮小; 2019年，《臨床腫瘤學雜誌》報道，在27例**或轉移性宮頸癌患者中，TIL**的客觀緩解率為44%，1例完全緩解，11例具有長期療效。 2021 年，《自然醫學》報道稱，13 例晚期非小細胞肺癌 （NSCLC） 患者中有 11 例腫瘤負荷減輕，2 例在 1 年半後達到完全緩解。
目前，全球至少有75個TIL**研發管道。 但是，儘管有繼承權，但該行業可能還需要數年時間才能被批准用於其他型別的癌症。
將數十億個細胞重新注入體內並非完全沒有風險。 美國癌症協會（American Cancer Society）首席科學家威廉·達胡特（William Dahut）在最近的一次採訪中表示，“人類免疫系統可能會遭受細胞因子風暴的影響，這可能導致流感樣症狀、低血壓和器官損傷。 ”
高全利向“醫學界”補充道，正常情況下，TIL回輸人體後，醫生需要輔助化療，進行白細胞介素-2伴隨用藥，“目的是抑制人體免疫系統，促進TIL在體內擴增，可能會帶來一定的隱患。 “根據 FDA 的說法，與 lifileucel 相關的常見 *** 包括心率異常、液體積聚、皮疹、脫髮和呼吸急促。
此外，目前TIL的效果好壞參半，在同一批臨床試驗入組中，有的人療效極好，有的患者沒有反應，“這可能是因為從某類患者的腫瘤中提取的TIL本身並不能殺死癌細胞，也可能受到個體腫瘤微環境差異的影響。 需要進一步研究相關機制。 “高全力說。
更大的挑戰是難以擴大生產規模。 目前，til**需要單獨定製，涉及多個工序，單人準備週期超過乙個月，期間仍存在各種不確定因素。 在這個問題得到解決之前，TIL的成本和售價將保持高位。
鑑於我們晚期黑色素瘤患者群體的臨床需求未得到滿足，我們很自豪能夠為他們提供個性化的一次性**選擇。 在Lifileucel獲得批准後，Iovance的臨時首席執行官Frederick Vogt表示：“我們還在推進研發，以滿足更多的醫療需求，並使這種新型細胞**能夠造福更多型別的癌症患者。 ”
當地團隊的情況如何？
據不完全統計，包括卡蒂醫療、君賽生物、礫石生物、金峰生物、細胞生物等在內的多家本土企業也陸續布局了TIL**賽道，在免疫細胞群篩選、體外體內擴增、基因改造、載體設計等環節搭建了自主創新平台，以進一步提高穩定性， TIL** 的有效性和可及性。截至目前，已有6款本地TIL產品獲得國家食品藥品監督管理總局批准。
高全利團隊還進一步研發了液態TIL（L-TIL），並與相關行業各方合作推進研發。 據介紹，在30多例累積**的晚期癌症患者中，有一名腎癌腦轉移患者腦腫瘤在**後明顯縮小; 2例晚期黑色素瘤患者達到客觀緩解，其中1例無腫瘤存活近5年，達到臨床**。
根據先前的文獻，血液中也有一部分 TIL 從腫瘤組織釋放。 無需手術，直接從患者外周血中提取並擴增TIL的製備，解決了傳統TIL**採集難度的侷限性。 “高全力說。 相關研究發布後，美國約翰霍普金斯大學Ladle教授評論說：“雖然L-TIL**的療效仍有待進一步證明，但這項技術極大地解決了TIL**臨床應用的一大障礙。 ”
研究報告顯示，自2017年首款CAR-T**上市以來，全球腫瘤免疫細胞**產品市場快速增長，2018年至2021年年均增長率為877%，預計到 2028 年市場規模將達到 359 億美元。 在中國，腫瘤免疫細胞**市場預計將在2030年增長到945億元。
10 多年前，惡性黑色素瘤患者的預期生存時間平均為 1 年。 隨著免疫接種**的出現，目前5年生存率已超過50%，這是一項極其了不起的成就。 “高全力說。 此外，抗體-藥物偶聯物 （ADC）、腫瘤新抗原疫苗和放射性核素靶向** （RDC） ......腫瘤創新在很多地方開花結果，好訊息頻發，尤其是乳腺癌，業內一直樂觀地認為乳腺癌即將進入“慢病時代”。
對於當地的科研力量，高全利表示，當地團隊在技術環節正在迅速追趕，“我們學習能力很強，國家近年來也鼓勵生物醫藥創新。 但歸根結底，要實現“彎道超車”，不僅僅侷限於模仿，例如對於TIL**來說，需要在包括免疫學在內的基礎學科領域沉澱和突破，才能真正做出“革命性”的產品。 ”
對於頻頻引發熱議的創新藥“天價”，高全利認為，除了不斷推進產學研領域的研究，通過完善各種技術手段進一步降低成本外，包括醫保在內的各種配套政策也至關重要，“臨床創新不僅是科學突破， 有時，政策突破更為重要。 產學研和政策需要緊密合作，進行一體化的頂層設計，讓前沿最終惠及大多數患者。 “高全力說。
2月** 動態激勵計畫