據統計，全球意外懷孕率高達50%。 在目前主要針對女性的避孕方法中，男性的避孕選擇很少，只有跟輸精管切除術。但***是一次性的，避孕容易失敗。 另一方面，輸精管結紮術有時可以逆轉，但它很昂貴且並不總是成功，因此它幾乎可以被認為是一種永久性的絕育形式。
幾十年來，科學家們一直致力於開發有效的男性避孕藥，但到目前為止，他們還沒有成功。 目前，臨床試驗中的男性避孕藥基本上都是激素類藥物，針對的是雄性激素睪酮，這些激素類男性避孕藥非常有效，但會導致體重增加、抑鬱、低密度脂蛋白膽固醇水平公升高等
因此，有必要找到新的、安全的、可逆的男性避孕方法，但由於精子發育的過程非常複雜，研究人員一直在努力確定該過程的哪些部分可以安全有效地干預。
2024年2月20日，索爾克研究所ronald evans該團隊在美國國家科學院院刊（PNAS）標題為“靶向核受體輔阻遏物用於可逆男性避孕**。
研究發現，抑制SMRT-視黃酸受體-HDAC複合物活性會中斷精子發生，並且該過程是非激素和可逆的。 該研究進一步證明了現有藥物的使用組蛋白脫乙醯酶（hdac）抑制劑，這會干擾這種蛋白質複合物的功能，從而在不影響的情況下中斷精子的產生，更重要的是，該方法是非激素和可逆的。
*通訊作者ronald evans這位教授說，這種方法非常複雜，這使它成為男性避孕藥的有前途的候選者，我們希望很快看到它在人體臨床試驗中的進展。
男性每天都在不斷產生新的精子，為了做到這一點，**中的精子幹細胞不斷地自我複製，直到乙個訊號告訴他們是時候變成精子了——這個過程被稱為：精子，該訊號是維生素A的中間代謝產物維甲酸（也稱為。維甲酸）以外觀的形式出現。維甲酸與細胞中的類視黃醇結合，進而啟動複雜的遺傳過程，將精子幹細胞轉化為成熟的精子。
在這項研究中，研究小組發現，要實現上述過程，維甲酸受體必須與一種稱為smrt蛋白質結合，然後，SMRT招募組蛋白脫乙醯酶（HDAC），這種蛋白質複合物繼續同步產生精子的基因表達。
以前的研究小組試圖通過直接阻斷維甲酸或其受體來阻止精子的產生。 但維甲酸對多個器官系統很重要，因此阻斷全身會導致各種***，這就是為什麼許多以前的研究和試驗最終未能產生可用的藥物。 因此，在這項最新研究中，研究團隊試圖通過調節維甲酸下游的分子來產生更有針對性的效果，以產生更有針對性的精子生產中斷。
研究小組首先研究了一組先前在實驗室中開發的基因工程小鼠，這些小鼠的SMRT蛋白發生了突變，不能再與類視黃醇受體結合。 如果沒有這種SMRT-類視黃醇受體相互作用，小鼠就無法產生成熟的精子，它們表現出正常的雄激素水平和交配行為，這表明它們的交配慾望沒有受到影響。
為了進一步確認在上述基因工程小鼠中觀察到的效果是否可以通過藥物干預來實現，研究小組使用ms-275**正常小鼠，這是一種口服HDAC抑制劑，已被FDA批准用於人體臨床試驗。 結果表明，MS-275通過阻斷SMRT-維甲酸受體-HDAC複合物的活性成功暫停了精子的產生，而沒有明顯的***此外，在停藥後60天內，小鼠的生育能力將完全恢復，所有後續後代都將健康發育。
組蛋白脫乙醯酶抑制劑可阻斷小鼠的精子發生。
據研究團隊介紹，研究中提出的抑制維甲酸下游分子的策略是實現這種可逆避孕的關鍵。 他們把與維甲酸和精子產生有關的基因想象成兩個舞者在跳華爾茲，他們的節奏和步伐需要相互協調才能跳舞。 但如果你讓他們的步伐走調，整個舞蹈就會分崩離析。 在這種情況下，HDAC抑制劑會導致基因的“步態失調”，從而阻止精子產生的“舞蹈”。 去除HDAC抑制劑可以使它們恢復節律和速度，使精子產生恢復到正常水平。
更重要的是，該藥物不會損害精子幹細胞或其基因組的完整性，精子幹細胞只是在藥物存在時繼續以幹細胞的形式再生，當藥物被移除時，精子幹細胞能夠重新獲得分化為成熟精子的能力。
*： 生物世界：pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2320129121