肥胖已成為一種世界性的流行病，大大增加了包括 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝和其他心臟代謝異常在內的疾病的發病率。 雖然飲食和運動等生活方式因素在肥胖症的發展和進展中起著重要作用，但科學家們已經了解到，肥胖也與內在代謝異常有關，包括線粒體功能障礙。 由加州大學聖地牙哥分校醫學院的研究人員領導的乙個國際研究小組現在為肥胖如何影響線粒體提供了新的視角，線粒體是我們細胞中最重要的能量產生結構。
科學家發現，當給小鼠餵食高脂肪飲食時，動物脂肪細胞內的線粒體會分解成更小的線粒體，從而降低它們燃燒脂肪的能力。 該研究的結果還表明，這一過程由單個基因RALA控制，並且在餵食高脂肪飲食的小鼠中缺失該基因可以保護它們免受體重過度增加的影響。
暴飲暴食導致的卡路里超負荷會導致體重增加，並引發代謝級聯反應，減少能量燃燒，使肥胖惡化，“研究負責人、加州大學聖地牙哥分校醫學院醫學教授Alan Saltinge博士說。 “我們發現的基因是從健康體重到肥胖過渡的關鍵部分。 從本質上講，RALA 的慢性啟用似乎在抑制肥胖脂肪組織的能量消耗方面起著關鍵作用。 通過了解這種機制，我們離開發靶向**又近了一步，該藥物可以通過增加脂肪燃燒來解決體重增加和相關的代謝功能障礙。
Saltiel及其同事在Nature Metabolism上發表了一篇題為“Obesity leads to mitochondrial fragmentation and dysfunction of white adipocytes due to RALA activation due to rala activation”的論文。
肥胖症影響了美國40%以上的成年人，當身體積累多餘的脂肪時就會發生，這些脂肪主要儲存在脂肪組織中。 脂肪組織通常通過緩衝重要器官和提供絕緣來提供重要的機械優勢。 它還具有重要的代謝功能，例如釋放激素和其他細胞訊號分子，指示其他組織燃燒或儲存能量。
在肥胖等熱量失衡的情況下，脂肪細胞燃燒能量的能力開始衰竭，這也是肥胖患者難以**的原因之一。 這些代謝異常是如何開始的，是圍繞肥胖的最大謎團之一。
為了回答這個問題，Saltiel及其同事仔細研究了肥胖與脂肪細胞中線粒體之間的聯絡。 “線粒體功能障礙是人類和齧齒動物肥胖，胰島素抵抗和脂肪肝的特徵，”該團隊寫道。 “雖然線粒體在健康的脂肪細胞中起著重要的代謝作用，在產熱過程中氧化燃料以產生ATP和熱量，但肥胖個體的線粒體功能受損; 然而，是什麼驅動了線粒體損傷，以及它如何導致肥胖及其許多併發症，仍然未知。
在他們報告的研究中，研究小組給小鼠餵食高脂肪飲食，並測量了這種飲食對動物白色脂肪細胞線粒體的影響。 他們發現了乙個不尋常的現象。 在吃了高脂肪飲食後，小鼠的一些脂肪組織中的線粒體被分割，形成許多較小的、無效的線粒體，燃燒的脂肪更少。
他們還發現，這種代謝效應是由一種叫做RALA的單一分子的活性驅動的。 "...我們發現，高脂肪飲食（HFD）餵養導致雄性小鼠腹股溝白色脂肪細胞的線粒體碎片化，導致氧化能力降低，這一過程依賴於小GTP酶RALA，“該團隊繼續說道。 “HFD後，白色脂肪細胞中的RALA表達和活性增加。 ”
RALA 具有許多功能，包括在線粒體發生故障時幫助分解線粒體。 該團隊的研究表明，當這種分子過度活躍時，它會干擾線粒體的正常功能，引發與肥胖相關的代謝問題。 “從本質上講，RALA的慢性啟用似乎在抑制肥胖脂肪組織的能量消耗方面起著關鍵作用，”Saltiel說。 通過了解這種機制，我們離開發靶向**又近了一步，該藥物可以通過增加脂肪燃燒來解決體重增加和相關的代謝功能障礙。
作者進一步指出，“因此，RALA的慢性啟用通過將線粒體動力學的平衡轉向過度裂變，導致體重增加和代謝功能障礙，在抑制肥胖脂肪組織的能量消耗方面起著關鍵作用。
研究人員還表明，通過刪除RALA基因，他們能夠保護小鼠免受飲食引起的體重增加。 “RALA缺失的這些有益作用是由HFD誘導的白色脂肪細胞餵養小鼠中線粒體裂變增加的逆轉驅動的，”該團隊解釋說。
進一步的研究表明，小鼠中受RAIA影響的一些蛋白質與與肥胖和胰島素抵抗相關的人類蛋白質相似，這表明類似的機制可能正在驅動人類肥胖。
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