藝術家達S曾在她的《美人王2》中說過這樣一句話,她說:“透明質酸就像上帝用來製造亞當和夏娃的粘土。 “今天說起透明質酸,人們的第一反應是它與美容和化妝密切相關。 事實上,透明質酸的最初功能是在醫學領域。 上世紀70年代,中國無數白內障患者等待玻尿酸治療,但玻尿酸提取技術被美國壟斷,美國人研製玻尿酸,以每公斤20萬美元的價格賣給中國,並揚言再給20年,中國掌握不了玻尿酸技術。 當時,有乙個年輕人一頭紮進實驗室做研究。 40年來,他白手起家,白手起家,最終佔據了全球玻尿酸市場80%的份額。 這個人就是“中國玻尿酸之父”——凌沛雪。 1934年,哥倫比亞大學眼科教授卡爾·邁耶(Carl Meyer)在一次實驗中,無意中從牛眼的玻璃體液中提取了一種多醣,即透明質酸,也稱為透明質酸鈉。 台灣華人學者在翻譯這個詞時,將醣醛酸(Uronic acid)誤認為尿酸,於是將這種多醣誤譯為“透明質酸”。 透明質酸誕生了。 許多人可能對透明質酸沒有太多概念。 它是體細胞間質、玻璃體眼、關節滑液等結締組織的主要成分,在體內保持水分,調節滲透壓,潤滑,促進細胞修復。 就像隱藏在我們體內的潤滑液一樣,一旦含量減少,很快就會變得粗糙和皺紋,關節會發炎,動脈會硬化,嚴重時會導致腦萎縮。 但是,人體內透明質酸的量非常稀少,人體內的透明質酸量只有15克,並且隨著年齡的增長而逐漸流失。 人體衰老、鬆弛、機能退化,都在一定程度上與透明質酸的流失有關。 因此,當時能否製造出人造透明質酸成為擺在科學家面前的話題。 這個話題承載著無數人對青春和長生不老的追求,誰克服了它,誰就能賺大錢。 20世紀70年代末,美國學者恩德雷·巴拉茲(Endre Balazs)在前人研究的基礎上,發現了一種從牙冠中提取透明質酸的方法,並申請了專利,透明質酸技術取得了突破。 但當時,200公斤左右的雞梳可以提取1公斤透明質酸,收率極低,所以當時透明質酸比**貴,被稱為“液體**”,後來,透明質酸被創造性地用於人體,成為眼科手術的重要材料。 透明質酸的價值得到了進一步的證明,沒有人比美國人更幸福了。 他們手裡拿著“液體”,如果其他國家想要,他們必須來我這裡買。 同時,他們非常賊,阻撓透明質酸的提取技術,試圖阻止其他國家從根源上分享餡餅。 上世紀80年代,我國醫療技術落後,透明質酸作為治療白內障的重要物質,自身研發不出來,只好從美國進口。 當然,美國人不會錯過這樣的意外之財機會,他們已經發現了中國市場的潛力,以每公斤20萬美元的價格開放。 當時,中國人的平均月收入只有40元,20萬美元無疑是天文數字,無數白內障患者只能視而不見,任由視力持續下降,導致失明。 美國甚至威脅說,如果再給中國20年時間,它將無法掌握透明質酸的技術。 這時,乙個名叫凌沛雪的青年毅然站了出來。 凌沛雪出生於山東省沂蒙山區,是乙個典型的農家子弟。 6歲時,他要自己割35斤豬草,放學後還要幫家裡放牛、餵豬、做飯。 惡劣的環境並沒有削弱他學習的動力。 1983年,20歲的凌沛雪考入山東醫科大學攻讀研究生,師從中國生化藥學創始人之一。
1.張天民教授,生化藥學專家。
張教授從他所涉領域的研究中確定了三個研究物件,並讓他的三個**“劃分”。 三人一選肝素,一選胸腺,透明質酸落入凌沛雪手中。 凌沛雪只在文獻中見過透明質酸的學名。 至於它長什麼樣子,是什麼物質,凌沛雪對此一無所知。 但他查了一下,——1934年美國眼科教授卡爾·梅耶(Carl Meiye)發現透明質酸後,新的結果陸續誕生。 在中國,一切都是空白的,沒有實現進口,只能靠人們從國外帶回透明質酸注射液用於臨床。 顯然,我們慢了很多年。 當時,中國沒有人知道透明質酸長什麼樣子,也沒有電腦來檢索資訊。 拿到話題的凌沛雪在圖書館裡,從早到晚,一待就是乙個月。 最後,他發現動物體內透明質酸含量最高的是結締組織、眼球、臍帶和滑液。 在這種情況下,讓我們從這些組織開始。 從那以後,凌沛雪每週都要去醫院的婦產科去取臍帶。 產科醫生分娩後,用血液和羊水沖洗臍帶,然後將長臍帶放入裝有丙酮的罐子中。 乙個星期後,我可以節省一大瓶。 凌沛雪拿著臍帶回到實驗室,用手術剪刀將其剝離,取出血管,餵食材料。 過程繁瑣,略帶“血腥”,但最終,透明質酸終於從這條臍帶中製備出來,這是0的突破。 然而,能從臍帶中提取的透明質酸量非常有限,即使將來研製成功,也很難覆蓋中國龐大的人口基數。 那該怎麼辦呢? 由於臍帶不能滿足需求,因此最好從動物的眼球中尋找它。 凌沛雪隨後前往內蒙古呼倫貝爾的海拉爾肉廠,將牛眼一一挖出; 我去萊陽生化藥和濟南肉廠挖了豬眼,然後把牛眼冷凍後切開,取出了玻璃體。
那段時間,凌沛雪乾脆住在廠裡,和工人們一起下車間幾個月,每天穿著殺豬服和雨靴在屠宰線上幹活。 透明質酸鈉的提取和製備需要無菌操作。 從原材料到準備工作大約需要乙個月的時間。 這個月,凌沛雪和他的團隊每天從早上進入無菌實驗室,晚上才出來,中間吃不喝。 暑期實驗室就像乙個大蒸籠,他們整天都呆在尿布裡。 冬天,實驗室就像乙個天然的冰窖,讓他們的手腳被凍傷。 同時,為了保證無菌,凌沛雪和他的同事們還必須在紫外線燈下操作。 紫外線輻射的強度極高,在這種環境下連續工作,凌沛雪和他的同事們經常不舒服地在床上打滾。 不過,雖然生活很艱難,但凌沛雪還是很滿足的。 當時,他心裡有乙個信念——“一定要讓中國人用我們自己的透明質酸”。 在老師的帶領下,凌沛雪團隊終於研發出了獨特的透明質酸生物提取技術,用雞梳製備了化妝品級透明質酸。 1986年元旦,該研究成果完成省級科技成果鑑定。 同樣在1986年,凌沛雪畢業,獲得碩士學位。 山東省商務廳撥出創業經費3萬元,凌沛雪正式啟動我國透明質酸產業化研究。 研究室是商行大廳的車庫,約20平方公尺,水池全部在室外,水池為洗車池。 凌沛雪帶著一老一少兩個同事組成乙個團隊,全都上陣搭建平台,弄好給水,配套實驗裝置。 這時,一直在尋找好原料的馬來西亞南苑永芳集團前來參觀。 1988年,凌沛雪科技生產的“永芳高階身體化妝水”上市,中國愛美女性開始真正接觸“透明質酸”。 在世界各地的百貨公司中,最好的櫃檯都覆蓋了這種具有主要保濕功能的產品。 兩年時間,永芳高階身體化妝水的銷售收入達到4億元。
凌沛雪和隊友們都感到驕傲,但他並沒有就此止步。 透明質酸的核心領域是醫藥,絕不能只是化妝品。 為了讓透明質酸在藥物上得到應用,凌沛雪投入了實驗工作。 他帶領團隊利用生物製造技術製備透明質酸,從微生物中提取,先發酵,再純化,再精製,並於90年代初成功實現透明質酸的生物製造技術量產。 此後,透明質酸提取成本大幅降低,化妝品級透明質酸從每公斤數萬元降至幾千元,醫藥級透明質酸從20萬美元降至20萬元,直接扭轉了我國對進口透明質酸原料的依賴。
1993年,凌沛雪團隊成功研發出用於眼科的透明質酸鈉注射液(II類新藥)。 該產品發明後,原本漫長的白內障手術過程**被簡化為四到五分鐘的門診手術,每年幫助200萬白內障患者重見光明。 1994年,凌沛雪發現,將透明質酸鈉與廣譜抗生素氯黴素混合,可以持久停留在眼角膜和結膜表面,並具有緩解眼睛乾澀的作用。 同年,世界上第一款含有透明質酸的滴眼液“潤書”問世,用於治療結膜炎等眼部疾病。 後來,推出了具有緩解眼睛疲勞功能的滴眼液,“保濕”。 1996年,凌沛雪團隊研發出注射到股骨關節盒中的透明質酸注射液,每年可緩解100萬人的關節疼痛。 此外,中國玻尿酸也受到了無數化妝品品牌的青睞。 截至目前,資生堂、雅詩蘭黛、蘭蔻等品牌將在中國採購,中國已成為全球最大的透明質酸原料生產國和銷售國。 2020年,中國透明質酸原料總銷量佔全球總銷量的81%6%,全球透明質酸原料銷量排名前五的公司均來自中國。 40年前,美國人說我們做不到,但現在我們提供了80%的透明質酸原料,領先世界。 18年前,新加坡衛生部調查發現,一些使用Bausch & Lomb's Eyewear Solution的人患有真菌性角膜炎,Dr. & Lomb在美國生產的護理液在新加坡市場停產。 危機來臨時,這家美國大公司的老闆首先想到的是凌沛雪。 他緊急安排專機接中國專家到美國研究對策。 飛機降落前,凌沛雪化解了實驗室的危機,他在護理液中加入了透明質酸鈉,防止原產品防腐劑引起的感染。 有一年,凌沛雪隨團去美國考察,正在進行透明質酸鈉產業化研究的美國科學家博魯什很快來到他身邊,參觀了茅草屋,並強烈邀請凌沛雪去美國與他一起工作。 “我擁有世界上最好的實驗室,最好的工廠,最好的治療方法,”博拉什說。 如果你在這裡從事透明質酸鈉的科學研究,效率會大大提高。 但凌沛雪拒絕了:“你給的條件確實很慷慨,但我總覺得透明質酸生意在國內可以發展得更好。 “四十年的科研生涯,是凌沛雪對研究的默默耕耘,也是一顆愛國之心。 現年61歲的凌沛雪提到了未來值得關注的幾個研究方向:一是研究透明質酸對細胞的保護作用,包括抗氧化、清除自由基、延長活性、抗衰老等; 二是透明質酸在預防腫瘤細胞**和轉移中的作用; 三是抗癌藥或疫苗; 四是研究抗血栓藥物。 未來上述研究方向的任何突破,都將是對人類的巨大貢獻。
張雪峰說起凌沛雪的時候,很是情緒化——”。他是我非常欽佩的人......這幾年,中國的技術確實發展得像井噴一樣,但仔細想想,怎麼會有井噴,但只是一群人支撐了幾十年。 ”
回顧透明質酸在中國的發展歷程,80年代緊隨國外,90年代並肩奔跑,2000年後引領世界。 透明質酸的前世今生,也是中國生物醫藥發展史上的乙個縮影。
故事還在繼續,我們,我們將繼續前進。 文:鄭思基。