2月 23， 2024南開大學邱有愛課題組電化學還原交叉偶聯（EXEC）領域取得新進展，相關研究成果以“Nickel-electroacatalyzed c（sp3） c（sp3） cross-coupling of unactivated alkyl halides”為題發表。nature catalysis期刊以上。
在該組中，我們報道了一種電化學鎳催化的烷基鹵化物交叉偶聯構建C（Sp3）C（Sp3）鍵的方法，實現了不同失活烷基鹵化物的交叉偶聯反應，並通過不同的配體調控不同烷基鹵化物的交叉偶聯，適用於1O、2O和3O鹵化物。 鹵化物的選擇率高** 叉形偶聯是由不同底物的還原電位差異、空間位阻效應和新增底物濃度的差異共同決定的。
*通訊作者：邱有愛，南開大學研究員，第一作者是李鵬飛，南開大學博士生南開大學是唯一的簽署方。
C（sp3） C（sp3）鍵廣泛存在於生物活性物質、功能性高分子和材料等各種有機分子中，C（sp3）原子在藥物分子結構中的比例可以改變分子的空間構型和親水疏水性質，從而影響其性質。 因此，現代有機合成中C（Sp3）C（Sp3）鍵的高效構建方法備受關注。 C（sp3） C（sp3） 鍵的常規構建通常涉及烷基鹵化物與有機金屬試劑（如格氏試劑、有機鋅和有機硼）之間的反應，通過過渡金屬催化的交叉偶聯或直接親核取代反應。
然而，由於有機金屬試劑的製備、處理、穩定性和對官能團的耐受性等問題，它們的實際應用非常有限。 需要注意的是，這些有機親鈽試劑通常由有機鹵化物製備，使用常用的烷基鹵化物交叉親電試偶聯（XEC）構建C（Sp3）C（Sp3）鍵，不僅可以減少反應步驟，簡化反應操作，提高經濟效益，而且可以顯著提高最佳能量基團的相容性（圖1B）。 從合成設計的角度來看，有必要設計一種能夠實現更普遍的反應性和相容性的簡單偶聯反應，但化學計量還原劑和鹵素試劑的使用限制了其廣泛應用的可能性。
圖1：C（Sp3）C（Sp3）鍵的交叉偶聯反應的構建。
有機有機合成通過單電子轉移（SET）過程產生反應性自由基的能力創造了廣泛的合成機會，它可以用可再生和現成的電能代替傳統的氧化還原試劑，從而避免使用化學計量化學品並減少化學廢物。
雖然SN2機理也可以通過SN2機理實現鹵化物的電化學親電交叉偶聯，將活化基團（硼、矽等）附著在乙個鹵化物襯底上，以區分不同烷基鹵化物的還原，但另一方面，襯底中活性基團的存在限制了其在有機合成中的實際應用（圖1C）。 因此，開發一種更通用、更高效的非活化烷基鹵化物偶聯方法，用於構建c（sp3）c（sp3）尤為重要。
南開大學化學學院元素有機化學國家重點實驗室，邱有愛課題組圍繞有機電化學研究，基於“電化學還原交叉偶聯策略（EXEC）”，高效實現了一系列電化學還原羧化、還原氘化和還原烷基化反應。 chem. int. ed.2022, 61, e202207746;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202214710;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202312803;nat. commun.2022, 13, 3774;angew. chem. int. ed.2022, 61, e202210201;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202306679;angew. chem. int. ed.2023, 62, e202311941;nat commun.2023, 14, 6467.;angew. chem. int. ed.2021, 61, e202115178）。最近南開大學邱有愛課題組在 nat catal.電化學鎳催化的烷基鹵化物交叉偶聯已有報道，不同未活化的烷基鹵化物的交叉偶聯也有報道。
圖2：反應底物範圍。
圖3：反應的應用。
圖4：機理研究。
圖5：自由基捕獲實驗和提出的反應機理。
該反應可用於通過不同配體調節不同烷基鹵化物的交叉偶聯，適用於1O、2O和3O鹵化物。 同時，該反應具有廣泛的底物耐受性和官能團相容性，適用於多種後修飾的天然產物分子。 通過一系列機理實驗和DFT計算，作者證明了交叉偶聯的高選擇性是由不同底物的還原電位差異、空間位阻效應和新增底物的濃度差異決定的。
本工作得到了國家自然科學委員會、科技部重點研發專案、高校基礎科研資金和南開大學有機新物質創制前沿科學中心專項資金的支援。