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經濟觀察報記者 張玲當地時間12月8日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布，兩款CRISPR Cas9基因編輯**獲批上市，分別是復泰製藥與CRISPR Therapeu-Tics聯合研發的基因編輯**Casgevy**，以及藍鳥生物的基因編輯**Lyfgenia。
這兩種產品均被批准用於 12 歲及以上血管閉塞危象的鐮狀細胞病患者。 其中，Casgevy是全球首個使用CRISPR Cas9技術進行基因編輯的藥物**，該技術於乙個月前在英國獲批用於治療鐮狀細胞病和輸血依賴性地中海貧血。
這一天被業界認為是基因編輯**的歷史性時刻**——基因編輯**不再是乙個科學概念，而是一種監管批准的藥物，人類使用基因編輯**治療疾病的時代已經開始。
基因編輯**的批准是克服地中海貧血的乙個里程碑，也是藥物概念發展的乙個里程碑。 中南大學湘雅醫院血液科副主任醫師傅斌告訴經濟觀察報。
在過去的100年裡，藥物開發史上有幾個里程碑，比如青黴素，世界上第乙個發現並挽救了數百萬人生命的抗生素; 口服避孕藥的出現使婦女享有計畫生育的權利; 格列衛，一種因電影《我不是藥神》而為大眾所熟知的白血病藥物，是癌症精準的代表性藥物。 現在，基因編輯的出現使人類能夠修改內源性基因以靶向特定疾病。
基因編輯技術因其能精準修飾生物體基因組的特定靶基因，“剪斷”乙個使人患病的“壞基因”，達到“一次性、終生”的效果，因此被稱為“神的手術刀”。
在製藥行業，從發現研究技術到開發藥物通常需要數十年的時間，而基因編輯**正在以更快的速度向前發展。 從2024年CRISPR Cas9基因編輯技術誕生，到2024年基因編輯技術獲得諾貝爾獎，再到現在正式上市，整個過程僅用了11年時間，幾乎打破了從原始基礎研究到臨床應用的時間界限。
世界上最嚴格的藥物監管機構已經認可了基因編輯**，這是人類歷史上第一次，我既興奮又緊張地在DNA（脫氧核糖核酸）水平上改變自己。 中國基因編輯技術公司瑞正基因創始人王永忠感慨道。
在推動技術攻關時，王永忠覺得最大的困難來自於“認知”，一方面人們擔心技術的安全性，另一方面也會對這一極具創新性的技術突破產生懷疑。 這些認識使資本投資變得謹慎。
然而，來自大洋彼岸的暖風正吹向中國的基因編輯軌道。 在接受《經濟觀察報》採訪的前一天，王永忠會見了兩位投資人，談話結束得很晚。 “過去兩年是生物醫藥融資的寒冬，但投資者在寒冬來找我們。 王永忠表示，基因編輯產品的獲批和國內企業正面資料的披露，讓投資者感到興奮，意識到基因編輯是一項可以紮實實施的技術。
在中國，一提到基因編輯這個詞，就很容易聯想到五年前的賀建奎事件，一起震驚中國和世界的倫理醜聞，乙個至今仍被學術界和產業界視為警示的案例：2024年11月，何建奎和他的團隊利用CRISPR Cas9基因編輯技術，對雙胞胎嬰兒胚胎的細胞進行改造，並生下了兩個嬰兒。
與何建奎打破倫理禁忌對人類胚胎進行基因改造，並因此受到全人類的廣泛批評不同，科學家需要絕對避免生殖細胞，只對成體細胞進行基因改造和藥物開發，希望挽救一些不治之症患者的生命。
在全球已進入臨床試驗的十幾種CRISPR基因編輯**產品中，有幾款是由中國公司開發的。
基因編輯以其高昂的價格而聞名，例如，casgevy 每位患者的成本高達 220 萬美元。 現在，國內外許多臨床醫生和基因編輯公司都在倫理框架內謹慎前行，希望為多種難治性疾病帶來新的解決方案，同時去掉天價標籤，讓更多人負擔得起。
他們對FDA的認可感到興奮，因為基因編輯有了乙個新的開始：進入臨床並商業化，使數以萬計的患者受益。
“上帝的手術刀”。
從技術上講，批准的基因編輯**是體外基因編輯，它由患者自身的造血幹細胞製成，這些幹細胞經過基因改造，並通過造血幹細胞移植單次注射回患者體內。 “這對患者來說將是革命性的。 蘇州大學附屬獨墅湖醫院神經內科副主任郝永剛解釋，很多疾病沒有具體的方案，醫生只能治標不治標。
在鐮狀細胞病和地中海貧血兩個獲批適應症中，基因編輯**的有效性和安全性已被大量人體臨床資料證明。
鐮狀細胞病是一種遺傳性血液疾病，其中基因突變導致負責將氧氣輸送到全身的紅細胞變成鐮刀形，這種形狀會限制血液流動並限制氧氣輸送到身體，從而引起劇烈疼痛或器官損傷。 在英國，鐮狀細胞病患者的平均死亡年齡約為 40 歲。
在針對鐮狀細胞病的 Casgevy 試驗中，符合主要療效中期分析條件的 29 名參與者中有 28 名在**後的 12 個月內沒有出現劇烈疼痛。
輸血依賴性 地中海貧血最突出的表現是貧血，許多人必須定期輸血才能滿足身體的需要，其中大多數人每隔幾周就需要輸血一次。 我國大約有30萬這樣的患者，目前骨髓移植只有一種，只有不到20%的患者可以與供體匹配。
在 Casgevy 輸血依賴性地中海貧血試驗中符合主要療效中期分析條件的 42 名參與者中，39 名在**後至少一年內不需要輸血，其餘 3 名輸血需求減少超過 70%。
傅斌是中國基因編輯的先驅之一，在與中國基因編輯技術公司耀邦生物合作開展的IIT（研究者發起的臨床研究）中，一名接受CRISPR基因編輯**的0型地中海貧血患兒已經擺脫了輸血依賴3年，這是“全球首例”報道的CRISPR基因編輯**0型重症地中海貧血0患兒的成功臨床結果。
據傅斌介紹，基因編輯**由體外細胞編輯和自體造血幹細胞移植兩部分組成，整個過程約需7周。
他以地中海貧血為例說明：首先，醫生應該找到能從基因編輯方法中獲得最大獲益的患者，並使用細胞動員器將患者的造血幹細胞從體內分離出來，完成患者自身造血幹細胞的基因編輯。
其次，在確認細胞編輯效率和細胞質量後，啟動標準的自體造血幹細胞移植過程，此時患者需要入院化療，破壞原有的造血幹細胞，輸注修飾後的幹細胞。
第三，患者在無菌室中接受對症支援**，以防止感染，控制出血，如果細胞生長沒有併發症，則可以在 3 至 4 週後出院。
第四，出院後定期隨訪，評估血常規，看是否達到第乙個目標。
傅斌解釋說，基因編輯的原理就像是“偷梁換柱”，糾正自體造血幹細胞，再造血後，血型和免疫系統沒有改變，不會對患者造成太大的傷害，這是最大的優勢。
傅斌還提醒，基因編輯畢竟是打擊，有幾個風險和缺陷不容忽視，以地中海貧血為例：
首先，基因編輯過程終究會改變造血幹細胞的基因水平，而這種變化在多大程度上會引起安全事件，需要長期觀察。
其次，這種**會進行自體造血幹細胞移植，移植所需的藥物會帶來不同程度的器官損傷和併發症，部分患者還會產生生殖效應;
第三，現有的基因編輯**對患者的身體狀況有一定的要求，基本狀態太差的患者可能無法接受**。
落後和追趕
在全球已進入臨床試驗的十幾種CRISPR基因編輯**產品中，有幾款是由中國公司開發的。 目前，包括EdiGene、邦耀生物、耀唐生物、瑞正基因、奔道基因、瑞帆生物、中銀科技等在內的數十家國內初創企業正在探索基因編輯**。 兩種型號進入商業化階段，國內外眾多型號也進入臨床試驗階段，是醫藥史上的一場革命。 耀唐生物創始人吳宇軒告訴經濟觀察報。
Wu的研究興趣之一是通過CRISPR基因編輯**以地中海貧血為主的血液疾病。 在哈佛大學進行博士後研究期間，他完成了基於CRISPR和病毒非依賴性血紅蛋白基因方法的臨床前研究**。
2024年回國時，吳宇軒作為另一家生物製藥公司耀邦生物的聯合創始人，有機會在國內做CRISPR Cas9**輸血依賴性地中海貧血的首個臨床試驗，時間節點早於卡斯格威的兩家研發公司。 就在他和他的團隊為臨床試驗獲批而奮鬥的關鍵時刻，賀建奎事件發生了。
賀建奎事件讓中國的基因編輯研究更加謹慎，許多醫院與基因編輯研究相關的審查程序已經放緩。 吳宇軒尋找臨床試驗合作醫院非常不順利，至少有五六家醫院拒絕了一年多的合作，直到2024年4月，他才從中南大學湘雅醫院尋求傅斌的參與，但這次已經比復泰製藥在美國的臨床試驗晚了半年。 “我們失去了製造世界上第一種基因編輯藥物的機會。 吳宇軒說。
王永忠介紹，我國與國際體外基因編輯研究的差距不到5年，體內基因編輯的差距較小，為3至5年。
賀建奎事件給整個行業帶來了沉重的陰霾，尤其難以消除公眾心理層面的誤解。 此後，我國的基因編輯監管走向了另乙個極端，在一定程度上減緩了臨床藥物的上市程序。
中國公司並非沒有機會迎頭趕上。 例如，吳宇軒說，我們可以開發出更好的體內基因編輯遞送材料; 你不能做到一流，你可以做到一流; 可以在全新的靶點上探索新的適應症。
吳宇軒提到，未來隨著體內基因編輯技術的發展，可以將藥物直接滴注到患者體內，對致病基因進行編輯，從而直接**相應的疾病，既可以擴大適應症，又可以降低生產成本。
這就像科幻小說裡只有乙個概念，一種藥物進入人體，可以直接改變某些基因，預防疾病，甚至預防疾病。 吳宇軒說。
吳宇軒對基因編輯將給患者帶來的顛覆性變化充滿期待，他以肝病為例：過去很多遺傳性危重肝病患者只能冒著生命危險進行肝移植，成功率很低，而在體內基因編輯技術成熟後， 他們可能只需要接受靜脈給藥，就可以直接干預致病基因，兩種體驗截然不同。
商業化前景
現在，中國臨床醫生已經在思考新技術出現後如何利用和改進，以及如何綜合應用這一工具等措施進行個體化。
醫生的目的只有乙個：為一些特殊人群提供可靠有效的方法。 郝永剛介紹，疾病的發病機制越明確，靶點越明確，越適合基因編輯。
吳宇軒認為，基因編輯賽道將催生出一批年銷售額超過10億美元的“重磅”藥物。
根據富泰製藥目前的藥物製備能力，將有約16,000名鐮狀細胞患者有資格獲得該藥物。 吳認為，只要產能充足，卡斯格威的年銷售額可以輕鬆達到數十億美元，因為其兩個適應症都沒有靶向藥物。 不過，國內基因編輯企業商業化後能實現多少銷量仍是未知數，為了應對國內市場的不確定性，很多企業一直在做海外計畫，“這是必由之路”。
天價的背後是高昂的生產成本。 基因編輯的鏈條很長，基因過程中選擇哪種載體、什麼基因片段、使用什麼技術，都需要根據患者的情況進行設計，並且必須有嚴格的質量檢驗，以確保安全，生產難以量化。
許多受訪者認為，百萬美元範圍內的體外基因編輯產品由於支付能力強，不適合中國，他們寄希望於中國企業未來市場的體內基因編輯。
瑞正基因創始人王永忠介紹，體外基因編輯需要提取體內細胞，經體外編輯後回輸回體內，因此更適合血液疾病，體內基因編輯可以有更多的適應症，比如肝臟代謝疾病。 體內基因編輯技術成熟後，總量可控制在20萬元以內，幾乎相當於普通小分子藥物一到兩年的成本。
與體外相比，體內是乙個更加未知和不可控的世界，因此體外基因編輯是優先發展的，“王永忠說，並補充說，FDA的批准只是基因編輯技術應用的開始，已經批准的兩個適應症只是該技術潛在應用場景的千分之一。
郝永剛是基因編輯藥物臨床研究的領軍人物，是國內首個進入人體臨床試驗的基於非病毒載體的體內基因編輯藥物。 研究啟動後，許多患者向他諮詢，並希望參加試驗。 目前，中國還沒有針對許多神經遺傳病的具體方案，他預計基因編輯會帶來新的方案。
我們開展了地中海貧血基因編輯的臨床研究後，很多患者、家屬、醫學同事因為剛好需要就前來詢問。 傅斌說。
傅斌回憶說，三年前耀邦生物找他時，醫院在科研倫理、醫倫理等方面反覆爭論後，認為可以開展基因編輯研究，這不僅是基於華南地區作為地中海貧血高發區的醫療需求，也是基於湖南省衛健委和湘雅醫院對新醫療技術更加開放的態度。
傅斌透露，參與臨床研究的多位患者達到了預期，安全性和有效性均已得到驗證。 結合國內其他基因編輯公司的臨床研究，他認為這項技術在國內應該不會有太多的波折和意外，“正在非常穩健地進行”。