preface
前言
我以為會很快，沒想到會這麼快。 在英國Cagevy獲批不到乙個月後，FDA也正式宣布批准CASGEVY用於治療12歲及以上**血管閉塞危象的鐮狀細胞性貧血（SCD）患者。
然而，與Casgevy同時，Blue Bird的Lyfgenia也被批准用於12歲及以上有血管阻塞危象病史的SCD患者。
雖然這兩種新的基因**藥物指向相同的適應症，但兩者之間仍然存在差異。 Cagevy是一種細胞內基因編輯技術，通過糾正基因突變來實現最終目標另一方面，Lyfgenia 是一種基因替代，涉及將正確的基因以一次性配方植入患者的造血幹細胞中
美國食品和藥物管理局（FDA）在同一天批准了兩種具有相同適應症的基因編輯**藥物，這發出了許多訊號。 首先，基因編輯正在進入快速發展階段二是利用正面競爭打響頭等艙戰
但Keith Gottesdiener，Prime Medicine 首席執行官“雖然批准的基因**非常先進，但它們只是乙個開始。 作為基因編輯10-era技術只是為下一代基因編輯技術奠定了基礎。 ”
基因編輯 10時代在基石上，基因編輯20 會有什麼突破？
基石 - 基因編輯 10 次
FDA 批准的兩個基因**具有相同的鐮狀細胞病 （SCD） 適應症。
作為一種常染色體隱性遺傳病，是由表達-珠蛋白的HBB基因發生點突變引起的，降低了血紅蛋白的溶解度，增加了紅細胞的不穩定性，因此患者體內存在大量鐮刀狀異常紅細胞，進而引起貧血等臨床症狀， 嚴重的急性慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至過早死亡。
早在 2008 年，《自然》雜誌的一篇文章《human fetal hemoglobin expression is regulated by the developmental stage-specific repressor bcl11a》通過全基因組關聯研究，BCL11A被確定為胎兒血紅蛋白（HBF）水平的關鍵調節因子，同時也是參與沉默珠蛋白表達的階段特異性成分BCL11A 是 SCD 和地中海貧血中 HBF 再啟用的新 ** 靶點
資料來源：參考文獻[1]。
但真正的轉折點出現在2024年CRISPR-Cas9基因編輯技術誕生之後。 由 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 資助《crispr-cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia》在這項研究中，首個臨床試驗於2024年正式啟動。
SCD患者Victoria Gray是第乙個接受Casgevy**治療的人，研究團隊從患者身上提取了CD34+造血幹細胞和祖細胞，然後通過電穿孔將其引入專門針對BCL11A增強子的CRISPR-Cas9基因編輯系統中。
資料來源：參考文獻[2]。
結果顯示，該位點約80個等位基因被編輯，99%表達胎兒血紅蛋白HBF的迴圈血細胞沒有脫靶編輯的跡象。
Lyfgenia的作用機制與Casgevy不同，Lyfgenia利用逆轉錄病毒載體對基因進行修飾，將修飾形式的-珠蛋白基因的功能拷貝新增到患者自身的造血幹細胞中，從而降低鐮狀血紅蛋白（HBS）的比例，並在患者的紅細胞中產生衍生的血紅蛋白， 其功能類似於正常**血紅蛋白A。
慢病毒逆轉錄過程。
資料來源：參考文獻[3]。
但在FDA諮詢委員會會議上，該小組討論的不是casgevy**的臨床效果，而是脫靶編輯的問題，解釋說脫靶編輯是CRISPR-Cas9技術的一大障礙；而藍鳥的基因，連諮詢委員會都沒有討論過，只是乙個爭論安全問題
從這裡可以看出基因編輯**現已獲准上市，但仍存在許多侷限性。《自然》雜誌還指出，CRISPR-Cas9在CRISPR 1中0 次，用於 CRISPR 20做了一件婚紗，新一代CRISPR有了“開關”20可以調整基因編輯的時機，而且更準確。
資料來源：自然官網。
基因編輯 20 準備進入診所
（1） 基礎編輯
舉個例子，CRISPR 2版本 0 “輕鬆”糾正導致囊性纖維化的基因突變;與第一代不同，2版本0不開啟靶基因點的雙鏈DNA，而只是替換錯誤的鹼基，精確到每個鹼基，因此稱為鹼基編輯，已進入早期臨床階段，適應症包括高脂血症和白血病。
然而，這項技術也存在瓶頸，只能改變DNA序列，無法在DNA基因組中插入或刪除所需的DNA片段。 在這一領域，國內有相關的企業布局。 如：耀唐生物專注於開發以鹼基編輯為代表的新一代基因編輯工具，通過多種基因編輯策略選擇充分實現基因缺失、替換、插入等功能，可以成為突破瓶頸的好方法。
（2） Prime 編輯
它不僅可以校正DNA序列，還可以在任何“靶標”上插入或刪除一小段DNA，使其比鹼基編輯更靈活;但它也更複雜。
D**id Liu於2024年發表在《自然》雜誌上《search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor dna》Prime Editing 還被證明有可能糾正高達 89% 的與人類疾病相關的已知遺傳變異。
其獨創性在於，Prime Editing整合了CRISPR-Cas9和逆轉錄酶，只切割其中乙個DNA雙鏈體，提高了分子剪刀的精度然後，在導聯的幫助下，逆轉錄酶使用一段RNA作為模板，逆轉錄與原始序列競爭的新DNA在優化的Prime Editing中，新DNA很有可能撬動原始序列，並通過細胞自身的鹼基修復機制連線到基因組。 原始序列變得多餘，並被修復機制刪除。
資料來源：參考文獻[4]。
Prime Medicine還將向美國FDA申請先導編輯，以在明年進入臨床研究，適應症為慢性肉芽腫病，一種遺傳免疫性疾病。
與此同時，研究人員正試圖擴大DNA插入和缺失的大小，這為基因編輯時替換整個“問題基因”鋪平了道路20時代走到了這個地步，也算是進入了乙個新世界的大門。
（3）表觀基因組編輯
它不是糾正突變基因，而是修飾鹼基修飾組，例如甲基化。 今年5月，科學家關閉了非人靈長類動物中降低血脂的PCSK9基因。 該操作不會改變基因序列，而是將甲基新增到特定的 DNA 位點並起作用長達 11 個月。
就長期安全性而言，它似乎比改變基因序列表現得更好。 將靶向 PCSK9 的嚮導 RNA 與靶向 HBV 基因組的先導 RNA 交換，可誘導B型肝炎表面抗原 （HBSAG） 穩定持久地降低到定量下限以下。 與此同時，在愛滋病毒方面也有一線希望
summary
總結
雖然兩款相同適應症的基因編輯藥物在一天內獲批，但藍鳥和頂點的股價均呈現不同程度的**，且**的程度與定價呈正相關。
這個問題說明，**始終是乙個無法逾越的障礙。 10 基因編輯技術商業化仍迷茫，基因編輯 2除了解決脫靶問題，0時代能不能一起解決**問題？
這不僅是藍鳥生物面臨的問題，也是整個CGT賽道面臨的“三高一低”的共性問題：研發成本高、臨床試驗風險高、製備成本高、患者數量少。 只能說，雖然技術難題已經在這條具有巨大科學價值的賽道上得到解決，但距離成熟的商業化階段還有很長的路要走。
資訊**：
1]sankaran vg, menne tf, xu j, et al. human fetal hemoglobin expression is regulated by the developmental stage-specific repressor bcl11a. science. 2008 dec 19;322(5909):1839-42.
2]frangoul h, altshuler d, cappellini md, et al. crispr-cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia. n engl j med. 2021 jan 21;384(3):252-260.
3] 生物圈。
4]nzalone **randolph pb, d**is jr, et al.search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor dna. nature. 2019 dec;576(7785):149-157.
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