**：布瑞娜***
作者：九思。
2024年即將結束，截至目前，FDA的CDER（藥物評價與研究中心）已經批准了54種新藥。 值得注意的是，在54種化學藥中，多肽類藥物有6種，佔比為11%，高於2024年的8%（3 37）。
2024年FDA批准6種多肽新藥
表1 2024年FDA批准的多肽新藥
資料來源**：美國FDA官方網站，騰盛博藥。
從**領域來看，抗腫瘤、抗感染和罕見病領域有2個。 下面簡單介紹一下今年FDA批准的這些多肽新藥。
Daybue（trofinetide，曲非醯胺）由Acadia Pharmaceuticals開發，用於治療兩歲及以上的兒童Rett症候群患者。 是 IGF-1 N 末端三肽的新型類似物，旨在減少神經炎症並支援突觸功能，這是 Rett 症候群的核心症狀。 這是FDA批准的第一種治療Rett症候群的藥物。
Rezzayo （Rezafungin）由Cidara Therapeutics開發，用於治療***念珠菌血症和侵襲性念珠菌病。 它是一種新型棘白菌素，通過抑制-1,3-葡萄糖合酶起作用，從而破壞真菌細胞壁的完整性。 這是十多年來首次批准用於侵襲性念珠菌感染**。
Posluma （Flotufolastat F 18） 由 Blue Earth Diagnostics 開發，用於疑似轉移性前列腺癌男性的 PSMA 陽性病變的 PET。 該藥物是一種優化的PSMA靶向分子，其活性成分是與非放射性鎵結合的Flotufolastat F 18鎵。 在負責與PSMA結合的部分中，肽類化合物起著重要作用。 Flotufolastat F 18 分子中的擬肽結構包含氨基酸結構，例如 Glu、-Glu、Orn、1,4-琥珀酸、Lys 和二氨基丙皮酸 （DAP）。
Paxlovid 含有兩種活性成分，Nirmatrelvir 和 Riton**IR，兩者都是肽類。 奈瑪特韋作為一種蛋白酶抑制劑，可阻斷病毒繁殖所需的蛋白酶活性。 它是 3C 樣蛋白酶（3ClPro，也稱為 mPro）的抑制劑，在 SARS-CoV-2 病毒的複製中起關鍵作用。 Riton**IR 是 nirmatrelvir 的藥代動力學增強劑，通過抑制 CYP3A4 的降解來提高 nirmatrelvir 的半衰期和生物利用度。
由Biolinerx開發的Aphexda（Motixafortide）與非格司亭（G-CSF）聯合使用，將造血幹細胞動員到外周血中，用於多發性骨髓瘤患者的收集和隨後的自體移植。 該藥物是一種合成環肽，靶向趨化因子受體CXCR4並阻斷其同源配體基質衍生因子1（SDF-1）CXCL12的結合。 這是十年來美國首個獲批用於治療多發性骨髓瘤的幹細胞動員創新藥物。
Zilbrysq （ZilucoPlan） 由 UCB 開發，用於抗乙醯膽鹼受體 （ACHR） 抗體陽性的全身性重症肌無力 （GMG） 成年患者。 該藥物是一種新型大環肽C5補體抑制劑，每日皮下給藥一次。 作為補體 C5 抑制劑，Zilbrysq 通過其靶向作用機制抑制補體介導的神經肌肉接頭損傷。 與單轉殖抗體 C5 抑制劑不同，作為一種肽，zilbrysq 可以與靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換術同時使用，而無需補充給藥。
科技驅動多肽藥物發展
多肽類藥物具有免疫原性低、組織通透性好、易合成改性、安全性好、不易在組織中蓄積等優點。 2024年，胰島素投入臨床，改變了許多糖尿病患者的命運，開啟了人類肽應用的歷史。 經過100年的發展，目前市場上大約有100種肽類藥物，數百種肽類藥物處於臨床試驗階段。
多肽藥物的開發大致可分為三個階段：
2024年之前的探索期：2024年，胰島素被發現並提取用於治療糖尿病**，但當時使用的是動物胰島素，在結構上與人胰島素不同，容易引起免疫反應，2024年，首次體外化學合成催產素，人們對多肽藥物的認識和認識正在逐步提高。
1960-2024年快速發展期：2024年，多肽固相合成技術的出現帶來了多肽有機合成的革命，人胰島素被大量生產。 80年代重組技術和噬菌體展示技術的發明，使得生產更大分子的多肽藥物和靶向篩選具有特定功能的多肽藥物成為可能，直到20世紀末，多肽作為一類藥物仍被認為是乙個利基領域。
2024年技術成熟後，爆發期：天然肽不斷富集，毒液中的肽組學和新的化學修飾方法促進了新肽藥物的發現。 近年來，多功能多肽、密閉多肽、共軛多肽、口服多肽、長效和遞送系統等新技術的出現，極大地推動了多肽藥物的發展。
圖1：多肽**領域發展的關鍵里程碑和藥物批准的歷史時間表。
*： 參考文獻 2
多肽類藥物在多個領域均顯優勢
目前，多肽藥物已應用於許多疾病領域，包括腫瘤、感染性疾病、罕見病、慢性代謝性疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、骨科疾病、免疫性疾病等。
肽和慢性疾病。
胰島素是最具代表性的肽類藥物，它改變了許多糖尿病患者的命運。
近年來，糖尿病領域第二類革命性肽——GLP-1受體激動劑誕生。 而且，後續臨床研究證明，不僅糖尿病，GLP-1肽對肥胖、心血管、NASH、阿爾茨海默病等其他慢性疾病也有良好的療效，吸引了全球各大藥企的布局。 天豐**報道稱，目前全球GLP-1管線有160多個減肥相關管線，國內研發管線超過70個，涉及禮來、諾和諾德、羅氏、默克、阿斯利康、勃林格殷格翰、輝瑞、安進等跨國藥企。 中國在研GLP-1管線在信達生物的馬斯托肽、銀諾藥業的舒帕魯肽、鴻運華寧的谷氨珠單抗、佩奇生物的PB-119、常山生化的依貝那肽、先威達生物的依諾魯肽、恆瑞醫藥的諾利醣肽等方面取得了快速進展。
肽和腫瘤。
與小分子化學藥物相比，多肽藥物與單轉殖抗體藥物相比具有選擇性好、特異性好、毒性低、成本低、組織通透性好、易於修飾等優點，因此在腫瘤藥物研究中受到廣泛關注。 此前，在腫瘤領域上市的多肽藥物主要集中在**腫瘤和前列腺癌，並被用作激素**腫瘤和去勢**。 隨著研究的不斷深入，近年來多肽類藥物在腫瘤領域的適應症範圍有了重大突破。
例如，Aphexda 是一種合成環肽，靶向趨化因子受體 CXCR4 並阻斷其同源配體基質衍生因子 1 （SDF-1） CxCl12 的結合。 今年，FDA批准使用非格司亭（G-CSF）與造血幹細胞聯合使用，將造血幹細胞動員到外周血中，用於多發性骨髓瘤患者的收集和隨後的自體移植。
除了藥物用途外，肽還可以用作分子探針工具，用於腫瘤的分子診斷和成像。
例如，基於新型放射雜交技術的高親和力PSMA靶向放射診斷試劑Posluma今年被FDA批准用於疑似轉移性前列腺癌男性PSMA陽性病變的PET。
肽和傳染病。
傳染病是臨床醫學面臨的主要挑戰之一，某些肽可以通過抑制細菌、病毒或其他病原體的生長和繁殖來達到感染的目的。
例如，rezzayo是一種新的、每週一次的棘白菌素樣藥物，通過抑制-1,3-葡萄糖合成酶起作用，從而破壞真菌細胞壁的完整性。
Paxlovid 含有兩種活性成分，Nirmatrelvir 和 Riton**IR，兩者都是肽類。 奈瑪特韋作為一種蛋白酶抑制劑，可阻斷病毒繁殖所需的蛋白酶活性。 Riton**IR 是奈瑪特韋的藥代動力學增強劑。 2024年12月，Paxlovid在美國獲得首個緊急使用授權（EUA），2024年5月，美國FDA正式批准Paxlovid用於患有輕中度COVID成人患者，這些患者具有進展為重症（包括住院或死亡）的高危因素。
肽和罕見病。
罕見病也是多肽類藥物的主戰場。 目前，已有多種多肽類藥物獲批用於多種罕見病，包括用於多發性硬化症的格拉默、用於陣發性睡眠性血紅蛋白尿症的聚乙二醇、用於肝腎症候群（HRS）的特利加壓素等。 其中，由Teva開發並於2024年推出的格拉默曾是最大的多肽藥物，2024年全球銷售額為42%37億美元用於多發性硬化症（MS）。 2024年6月28日，醋酸格拉默注射液（商品名：古培松）在中國正式獲批用於治療多發性硬化症（MS）患者**。
今年又有兩款肽被批准用於罕見疾病**。 Daybue 是胰島素樣生長因子 I （IGF-1） N 末端三肽的新型合成類似物，是第乙個也是唯一乙個獲得 FDA 批准的治療 RTT 症候群的藥物**。 DAYBUE被批准用於RETT症候群患者，RETT症候群是一種罕見的進行性神經發育障礙，可導致嚴重的智力障礙、運動能力喪失和自閉症樣症狀，對RETT症候群患者來說是乙個重要的里程碑。 Zilbrysq 是一種新型大環肽 C5 補體抑制劑，每日皮下注射一次，為全身性重症肌無力患者提供更簡單的給藥選擇。
其他。 此外，多肽類藥物還應用於胃腸道、骨科、免疫學等領域。
胃腸道主要包括生長抑素類似物和加壓素類似物，主要品種有生長抑素、去氨加壓素、奧曲肽、利那洛肽等。
骨科主要以骨質疏鬆為主，主要針對絕經後婦女和老年患者，代表性藥物為鮭魚降鈣素、特立帕肽等。
免疫領域的肽類藥物與佐劑類藥物相似，主要品種有胸腺五肽和胸腺法辛。
多肽藥物未來發展趨勢與挑戰
多肽類藥物已廣泛應用於慢性病、腫瘤、感染、罕見病等領域，並且隨著科學研究和臨床實踐的深入，其應用領域將不斷擴大。 然而，也應注意的是，多肽藥物的開發和利用仍存在許多侷限性。
目前，肽類藥物主要通過注射（靜脈、肌內、皮下）或非注射（**口服、鼻腔等）給藥以達到其組織或靶點，患者更喜歡口服給藥，但多肽的口服生物利用度較低，合理修改、轉變劑型和給藥方式，降低給藥頻率仍將是未來多肽類藥物的發展方向。
例如，Rybelsus（口服索馬魯肽片）借助高效滲透劑SNAC，不僅可以區域性提高pH值，為藥物創造鹼性環境，避免其被胃蛋白酶降解，還可以增強胃粘膜的通透性，促進跨膜轉運，增加藥物的胃內吸收， 從而實現口服給藥。
聚乙二醇化洛塞那肽通過聚乙二醇化增加藥物的相對分子質量，從而降低腎臟濾過，達到長效。 艾塞那肽微球通過載藥微球延長藥物在體內的釋放時間，達到長效效果。 紅雲華寧嘗試通過串聯GLP-1肽類似物和GLP-1R單轉殖抗體融合蛋白來延長半衰期，目前谷氨醯胺單抗降糖適應症已達到每兩周甚至每月給藥一次，該藥目前處於3期臨床試驗階段。
隨著多肽藥物的研發，人們對多肽的需求不斷上公升，尤其是GLP-1多肽帶來的行業需求，對多肽製藥工藝研究和生產能力提出了挑戰。 目前，世界各大製藥企業都在瘋狂地擴大產能。
20世紀50年代，美國科學家合成了第一種多肽——催產素。 肽合成在過去幾十年中發展迅速，目前的肽合成方法可分為生物合成和化學合成。
隨著基因重組技術的發展，除了傳統的天然提取法、常用的酶解法和發酵法外，基因重組法也逐漸應用於多肽合成。
多肽化學合成法利用保護基團保護原料氨基酸中暫時未反應的基團，保證反應按照設計方向進行，通過氨基酸之間的縮合反應延伸氨基酸連線，得到特定序列的多肽。
肽化學合成有液相合成和固相合成兩種方法，兩者的主要區別在於是否使用固相載體。 目前，市場上的多肽藥物大多採用化學合成法製備，以固相合成工藝為主。
然而，多肽製藥工藝存在試劑量大、純化難度大、過程控制要求高等諸多問題和挑戰，多肽工業化生產中需要考慮產量規模、裝置需求、生產成本、質量管理、環保要求等諸多問題。 因此，企業通常選擇在研發初期與CDMO CRO公司合作。 隨著國內多肽藥物研發投入的增加，本土CDMO服務商也是乙個不錯的選擇。
未來，隨著新一代藥物設計技術、改良技術、製劑技術的發展和對疾病生理學研究的深入，將開發更多種類的多肽藥物，創新多肽藥物的比例將進一步提高，多肽藥物將成為最重要的藥物形式之一。
資源。 1.strategic approaches to improvise peptide drugs as next generation therapeutics.
2.trends in peptide drug discovery.
3.peptide therapeutics: current status and future directions.
4.核爆炸物 Pluvicto Rise Apocalypse （36K） 的誕生。
5.Yiwen首先了解了“多肽”藥物及其開發（瀛陽藥業）。
6.中證建投及天豐**、FDA官網等網上公開資訊。
質子股份為全球製藥公司、生物技術公司、科研機構等提供從臨床前研究到藥物上市全生命週期所需的小分子藥物、多肽和寡核苷酸、生物大分子（MAB、ADC等）以及基因和細胞藥物的一站式服務解決方案，研發、生產和運營基地覆蓋中國（重慶、 上海、四川、江蘇、江西、湖北）、美國、斯洛維尼亞、比利時、瑞士和丹麥。我們致力於以客戶為中心，為客戶提供卓越的全球端到端CDMO服務，讓好藥更快到達大眾手中。
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