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前列腺癌的發病機制非常複雜,其確切發病機制尚不清楚。
目前,前列腺癌可以通過手術、放療、雄激素剝奪**(ADT)等在早期成功。 然而,前列腺癌的臨床症狀在早期並不明顯,因此大多數患者在被診斷時已經處於中晚期。
近年來,隨著一系列突破,關於前列腺癌藥物的爭議發生了新的變化。
注:本文僅供資訊交流之用,本文觀點不代表 Yaozhi.com 立場,也不為推薦解決方案。 如需**計畫指導,請到正規醫院就診。
**選項有限
常見**包括化療和內分泌**
前列腺是雄激素依賴性器官,其生長發育與雄激素受體(AR)訊號通路密切相關。 AR在前列腺癌的發生發展中起著重要作用。 AR 通路抑制劑通過降低迴圈睪酮和雄激素-AR 受體複合物來降低前列腺癌的 AR 活性。
目前,前列腺癌可以通過手術、放療、雄激素剝奪**(ADT)等在早期成功。 然而,前列腺癌的早期臨床症狀並不明顯,因此大多數患者在確診時已經處於中晚期,晚期前列腺癌患者的首選是雄激素剝奪(ADT)。 ADT 是晚期轉移性前列腺癌患者**的主要全身基礎,也是各種新型聯合**方案的基礎。 ADT 包括多種實施方法,其中單獨去勢(手術或藥物)是最廣泛接受的核心方式。
近年來,出現了一系列突破,主要是ADT與新型內分泌藥物或化療藥物聯合使用,改善了轉移性前列腺癌的整體**預後。 然而,最終,幾乎所有患者在服用 ADT**18 36 個月後都出現耐藥性,並最終進展為去勢抵抗性前列腺癌 (CRPC),中位生存期僅為 12 個月左右。
下圖顯示了前列腺癌進展到不同階段的最佳方法和用藥方案。
注:本文僅供資訊交流之用,本文觀點不代表 Yaozhi.com 立場,也不為推薦解決方案。 如需**計畫指導,請到正規醫院就診。
表1 前列腺癌主要藥物的分類及作用機制
資料**:公開資料,由耀之諮詢整理。
第二代AR拮抗劑等新藥上市
刺激前列腺癌市場的增長
2024年,中國前列腺癌藥物市場規模為7745億元,2017-2024年復合增長率為1479%。同時,近年來,國內已有多款第二代AR拮抗劑上市,包括恩雜魯胺(2019)、阿帕他胺(2020)、瑞維魯胺(2024年6月)等預計第二代AR拮抗劑等新藥的推出將推動前列腺癌藥物市場的持續增長。
圖1 中國前列腺癌藥物市場規模
資料**:Pharmaceutical Intelligence 資料、Pharmaceutical Intelligence 諮詢和整理。
2024年,亮丙瑞林(27)在中國前列腺癌藥物**中占有率最高16%),其次是戈舍瑞林(23)。61%)。這兩種藥物是GNRH激動劑,常用於雄激素剝奪**(ADT),這是激素敏感性前列腺癌聯合用藥的基礎,因此具有較高的市場占有率。
阿位元龍是強生公司開發的CYP17A酶的不可逆抑制劑,CYP17A酶是雄激素生物合成中的限速酶,存在於**、腎上腺和前列腺癌細胞中。 2024年獲FDA批准,2024年美國泌尿外科協會推薦用於各種型別的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(MCRPC)患者,2024年4月獲批在中國上市。 阿位元龍於2024年入醫保,入醫保後增長迅速,2017-2024年復合增長率為7134%。2024年,阿位元龍銷量達到1392億元,較2024年增長519%。阿位元龍於2024年進入全國集中採購,進入集中採購後,阿位元龍的銷量仍保持增長。
恩雜魯胺是與Medivation和安斯泰來合作開發的2024年獲FDA批准用於**CRPC,2024年獲批在中國上市。 恩雜魯胺是第二代非甾體抗雄激素藥物,其抗AR活性是第一代AR抑制劑的數倍,第一代AR抑制劑僅與AR競爭性結合。 恩雜魯胺是為數不多的不需要類固醇組合的選擇之一**,與阿位元龍(需要與潑尼松聯合使用以控制不良反應)相比具有顯著的安全性優勢。 恩雜魯胺在2024年迄今為止在全球抗前列腺癌市場占有最大的市場份額國產藥於2024年上市,上市後銷量增長迅速,市場規模為196億元,較2024年增加417032%,預計未來國產藥物結構將與世界接軌,恩雜魯胺將保持較快增長。
有大量藥物正在開發中
靶點集中在FOLH1、AR等
全球在研前列腺癌藥物約657種,我國在研前列腺癌藥物約145種全球研究靶點集中在PSMA(folh1)、AR、gnR受體等靶點。
圖2 全球和中國在研前列腺癌藥物數量和靶點**。
PharmaIntelligence Data - 全球藥物分析系統。
前列腺特異性膜抗原(PSMA,也稱為葉酸水解酶 1 (FOLH1))是一種跨膜醣蛋白,在超過 90% 的前列腺癌細胞中過表達,在晚期和去勢抵抗患者的癌細胞中表達更高。 與傳統掃瞄相比,PSMA PET CT在檢測前列腺癌病灶方面具有獨特的優勢,可以在前列腺癌的早期階段和疾病階段做出更有效的判斷。
目前,市場上和在研的PSMA藥物大多是放射性藥物,包括上市藥物177LU-PSMA-617和藥物研究藥物PNT2002(177LU標記的放射性藥物I-MIP-1095(131I標記的放射性藥物ac-psma-i&t(225AC標記的放射性藥物))。 其中,諾華的放射性配體**(177lu-PSMA-617)於2024年3月獲得FDA批准,納入已擴散並接受過其他**的前列腺癌患者。 177LU-PSMA-617 包括一種靶向化合物 (PSMA-617) 和一種**性同位素 (177LUs),可實現精準癌症**。 177LU-PSMA-617與表達PSMA的前列腺癌細胞結合,反射元件產生的輻射更集中在腫瘤組織中,殺死癌細胞同時減少對健康細胞的損傷。
目前,MCRPC**的一線治療主要推薦首選新型內分泌**(NHT),國內現有治療方案包括恩雜魯胺、阿位元龍等。 然而,臨床結果發現,新的內分泌**藥物並非對所有去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)都有效,一些患者對這些藥物有原發性耐藥性,而對於最初有效的MCRPC患者,最終會出現繼發性耐藥性。 耐藥機制主要是由於AR基因的突變,包括AR擴增、AR突變、AR剪接變異(ARVS)等。 沉默AR基因表達的策略是CRPC的潛在有效方法。 反義寡核苷酸 (ASO) 已成為多種人類疾病的替代品**,因為它們基本上可以阻斷特定的基因靶標並阻止其相關蛋白質的合成。
阿斯利康開發了反義核苷酸AZD5321,臨床前研究表明,AZD5312與AR mRNA雜交,從而阻斷AR蛋白的翻譯,並能有效抑制全長AR(AR-FL)及其剪接變體的表達,既能抑制AR誘導的腫瘤細胞生長,又能促進AR過表達腫瘤細胞凋亡,從而在恩雜魯胺耐藥CRPC模型中產生抗腫瘤活性。 然而,該藥物於2024年開始I期臨床試驗,至今尚未取得進展。
總結
目前,晚期前列腺癌的通路有限,深受現有方案交叉耐藥瓶頸的影響MCRPC的中位生存時間短,患者進展到二線治療時往往失去動力,臨床需求未得到滿足。 亟需一種新的方式和理念來引導臨床患者走出困境。
注:本文僅供資訊交流之用,本文觀點不代表 Yaozhi.com 立場,也不為推薦解決方案。 如需**計畫指導,請到正規醫院就診。
參考文獻: 1] 閔淑慧, 胡 毅, 郭瑞琪.1990-2024年中國前列腺癌疾病負擔分析及趨勢**。 中國腫瘤學雜誌 ISSN 1004-0242, CN 11-2859 R
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