文字：氨基觀察。在新技術領域，醫藥巨頭在投資上一直吝嗇。
12月12日，C4 Therapeutics（C4T）宣布已與默克公司簽署獨家許可和合作協議，以開發抗體偶聯蛋白降解藥物（DACS）。
雖然合夥企業的初始付款僅為1 000萬美元，但最終的潛在付款總額為25億美元。 這足以說明默克公司對DAC有一定的期望。
默克的入局也向外界透露了乙個訊號：DAC藥物的研發越來越火熱。
01 ADC和PROTAC之間的火花
從結構上看，偶聯藥物家族的結構基本相同，DAC也不例外。
DAC藥物是由ADC藥物改良而來的。 ADC藥物由靶向特異性抗原的單轉殖抗體、細胞毒性有效載荷和連線兩者的化學接頭組成。 另一方面，DAC將ADC的細胞毒性有效載荷轉化為PROTAC，將其與單轉殖抗體結合。
那麼，ADC與PROTAC技術的結合會帶來怎樣的效果呢？從理論上講，DAC藥物有可能克服ADC和PROTAC的缺點。
到目前為止，PROTAC技術和ADC技術都發展迅速，但它們也有各自的問題。
首先，PROTAC技術雖然可以實現不可成藥致病靶蛋白的降解，但由於其在正常細胞和癌細胞之間缺乏選擇性，可能會引起脫靶毒性問題。
同時，由於PROTACs的分子量較大，這些藥物具有較差的藥物代謝和藥代動力學（DMPK）特徵，口服利用度低，在體內迅速清除。
DAC藥物可用作藥物遞送策略，將降解劑特異性遞送至癌症相關細胞，並最大限度地減少靶向組織外毒性。 同時，DAC藥物的抗體部分會識別細胞表面的腫瘤相關抗體，DAC-抗體複合物通過受體介導的內吞作用內化，提高了PROTAC藥物的整體細胞通透性和生物利用度。
此外，ADC技術雖然非常有效，但也是實現脫靶毒性的一大挑戰，DAC藥物有望實現更好的安全性。
不難理解，ADC藥物更像是一枚威力強大的飛彈，抗體會將毒素直接帶入腫瘤巢穴;DAC藥物更像是偵察兵，不是直接殺死腫瘤細胞，而是將蛋白質降解劑送到腫瘤進行標記，供蛋白酶系統處理癌細胞。
從理論上講，DAC藥物應該更有效、更安全。
02 賽道越來越熱
正是帶著這樣的期待，全球製藥公司開始追逐DAC藥物。
今年 9 月，Seagen 和 PROTAC 領域的領導者 Nurix 達成了高達 34 的總價6億美元的合作，開發具有新作用機制的可降解抗體偶聯物。
11月，百時美施貴寶宣布與Orum Therapeutics達成協議，花費約1以 8 億美元收購 ORM-6151，這是一種潛在的“同類首創”抗體偶聯蛋白降解劑。
現在，隨著默克的加入，這個領域的戰爭繼續點燃。 當然，從這些巨頭謹慎的首付中，也可以看出DAC藥物的開發還是充滿風險的。
目前，DAC在全球範圍內的發展仍處於早期階段，DAC的實際效能尚無定論。
更重要的是，與相當成熟的ADC藥物的研發和製造不同，DAC藥物在研發、設計和製造方面面臨著許多挑戰。
總而言之，圍繞DAC的絕大多數藥企研發仍處於早期臨床階段。 越來越多的企業參與進來，可以使這個領域更加普及，但挑戰也不容忽視。