**：布瑞娜***
在眾多型別的核酸藥物中，小核酸藥物因其靶點豐富、研發周期短、療效持久等特點，臨床優勢日益凸顯。 隨著諾華降脂藥物Inclisiran的推出，siRNA進軍慢病領域的號角正式吹響，羅氏28億美元的賭注也將siRNA藥物的研發推向了高潮。
siRNA領域概述及專利藥優勢
根據結構、藥物機制和靶點的不同，小核酸主要有五類，包括反義寡核苷酸（ASOs）、小干擾RNA（siRNAs）、microRNA（microRNAs或miRNAs）、適配體（aptamers）和CPG寡核苷酸和適配體，其中ASO和siRNA的研究較為熱門。
siRNA是一類人工合成的雙鏈短RNA分子，能將AGO蛋白結合組裝成RNA誘導沉默複合物（RISC），其一條鏈被降解，另一條鏈通過鹼基互補配對原理結合裂解，與降解靶基因的mRNA結合，阻斷靶蛋白的表達， 從而達到**相關疾病的目的。
siRNA是RNAi技術的延伸，可用於設計多種疾病的模式，例如由乙個或幾個基因引起的疾病的遺傳缺陷、病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌症。 鑑於RNAi獨特的作用機制優勢，siRNA還具有獨特的成藥優勢。
高特異性：siRNA 與其靶標的結合具有高度選擇性，通過使用 mRNA 的近似全長來識別靶序列並介導其切割。 能夠區分僅相差乙個核苷酸的序列，使 siRNA 成為治療疾病的合適工具**。
不受限制的靶標選擇：siRNA可以沉默基因組中幾乎任何基因的表達，具有廣泛的潛力，並有望在現有方法中靶向“不可成藥”的靶點。
高效率：由於單條siRNA引導鏈可以在多輪mRNA切割中迴圈，因此在正確的觸發條件下可以實現高效率。
截至目前，全球已有15款小核酸藥物獲批上市，除3款ASO產品因銷量低而下架外，還有7款ASO和5款siRNA藥物仍在上市。 根據各公司相關財報資料，5款上市siRNA藥物銷量增長良好，最新Q3銷量也顯示，整體來看，siRNA小核酸銷量增速已超過ASO小核酸。
上市siRNA的全球銷售統計。
資料**：根據公司財務報告等公開資料編制。
慢性病滋生下乙個“打擊”小核酸
目前市面上的小核酸藥物以罕見病為主，諾華的降脂新藥Inclisiran（墨克蘭鈉注射液）是唯一用於治療慢性病的小核酸siRNA。
Inclisiran 直接與編碼 PCSK9 蛋白的 mRNA 結合，通過 RNA 干擾降低 mRNA 水平，從而阻止肝臟產生 PCSK9 蛋白，每年只需接受兩次**在初次注射後和第三個月後**。 今年8月，Inclisran在中國正式獲批上市，成為首個登陸中國的siRNA藥物，並於10月在中國開具首批處方。 目前，inclisran已在全球70個國家獲批，包括美國、歐盟、中國等。
目前降脂市場應用較為廣泛的是他汀類藥物，但每日給藥頻率是痛點，後來人們認為降脂的明星靶向藥物PCSK9單轉殖抗體問世，雖然提高了患者依從性，但仍需每兩到四周注射一次，Inclisiran的出現， 帶來了一種新的降脂**，與PCSK9單轉殖抗體和傳統降壓藥相比，Inclisiran不僅效果良好，而且與疫苗相似的給藥方法大大提高了患者的依從性。
憑藉其優異的療效和劑量優勢，Inclisiran上市後在市場上表現良好，根據諾華的財報，Inclisiran在2024年的銷量為112億美元;2023 年上半年，其銷售額增長了近三倍（+293%），達到 142億美元，09億美元，實現快速增長。
諾華透露，Inclisiran目前正處於高速量產階段，接近諾華目前核心藥物Entresto的量產率，後者將銷售2915億美元。
根據iHealthcareAnalyst的最新分析，到2024年全球血脂異常藥物市場份額將超過398億美元，年復合增長率有望達到99%，我國是高脂血症等慢性病大國，頭寶研究院測算，2024年國內降血脂藥物整體市場規模有望達到500億元，未來五年復合增長率可達135%。
自2024年首款小核酸藥物上市以來的20多年裡，只有隆尼斯渤健旗下的Spinraza（諾西那生）年銷售額突破10億美元大關，其餘小核酸藥物也實現了銷售增長，但增速不大。 基於廣闊的降脂市場，Evaluate Pharma也預估了Inclisiran的年銷售額將超過30億美元，Inclisiran即將成為超越Spinraza的小核酸領域的爆款。
SIRNA的慢病空間已全面開啟，國內企業展開快速進攻
inclisiran的成功上市，讓siRNA**與降脂藥市場首次碰撞，也引發了針對慢性病的siRNA**的研發。
今年7月20日，Alnylam公布了治療高血壓的siRNA藥物Zilebesiran的臨床試驗結果，並正式公布了這款一年只需使用兩次的新型降壓藥的臨床資料。
業績一出爐，羅氏反應極快，僅相隔四天，7月24日，羅氏迅速與Alnylam達成協議，共同開發和商業化Zilebesiran，交易的潛在總價值將高達28億美元，羅氏的運營相當影子，諾華斥資97億美元從Alnylam引進Inclisiran。
與高脂血症一樣，高血壓患者的人口也極其龐大，市場上現有的降壓藥一般由於藥物半衰期短，導致血壓波動較大，使病情無法得到很好的控制。
羅氏和Alnylam都非常重視這款siRNA降壓藥，正在如火如荼地推進臨床研究，兩人合作不到兩個月，9月7日，他們共同宣布齊來貝蘭的II期臨床試驗成功。
目前，除高脂血症、高血壓、B肝外，主要常見的慢性病，這三種慢性病藥物的全球市場規模近1000億美元，諾華和羅氏的成功入駐，siRNA**在慢病領域的想象空間不斷被開啟，這塊隱藏著巨大財富的藍海， 國內企業不容錯過，參與布局的聖諾製藥、蘇州瑞博生物、生銀生物、君實生物、恆瑞藥業等。
據不完全統計，我國圍繞慢性病在研的siRNA新藥管線超過12條，其中高血脂siRNA新藥管線包括瑞博生物的RBD7022和RBD5044、博望藥業的BW-00112、生銀生物的SGB-3403、君實生物的JS401等B肝siRNA新藥管線包括恆瑞醫藥的HRS-5635、齊魯製藥的AB-729、騰盛博藥的BRI835、瑞博生物的RBD1016、復星醫藥的HT-101等，高血壓siRNA新藥的管線為博旺藥的BW-00163。
近日，華東醫藥還宣布與聖生物達成戰略合作，基於Cause的Leadm（配體和增強子AssistedDeliverV）創新技術平台，共同開發治療慢性代謝性疾病的siRNA藥物。
隨著越來越多的國內外企業投身賽道，siRNA慢病藥物已經走到爆發初期，或將引領小核酸領域的新藥革命，拭目以待。
參考資料： 1.《siRNA產業研究報告》，晨源創投，2024年2月13日。
2.“諾華羅氏押注下乙個100億藥物”，《醫藥展望》，2024年10月8日。
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