背景：
少突膠質細胞瘤是瀰漫性浸潤性膠質瘤，具有 IDH 突變和染色體臂 1p 和 19q 共缺失。 過去，一些病例報告和小型研究描述了由少突膠質細胞瘤引起的具有肉瘤特徵的膠質瘤，即所謂的少突膠質細胞瘤。
在 2021 年版的 WHO 中樞神經系統腫瘤分類指南中，定義了三種型別的膠質瘤：IDH 突變伴 1p 19q 共缺失的少突膠質細胞瘤、IDH 突變星形細胞瘤和 IDH 野生型膠質母細胞瘤。 其中，少突膠質細胞瘤是較低階別的膠質瘤，分為WHO2級和3級兩個等級，不再推薦使用“間變性少突膠質細胞瘤”一詞。 WHO 3 級在組織學上定義為有絲分裂**和/或微血管生成活躍。 此外，對於組織病理學分級不明確的少突膠質細胞瘤，建議評估 CDKN2A B 狀態，如果 CDKN2A B 純合缺失，則為 3 級。
與 IDH 突變的星形細胞瘤相比，少突膠質細胞瘤通常表現出 ATRX 的保留表達，並且沒有 p53 積累，這與這些基因中沒有突變相對應。 此外，少突膠質細胞瘤表現出典型的 DNA 甲基化特徵，整體 DNA 甲基化程度高。
與 IDH 突變型星形細胞瘤相比，少突膠質細胞瘤顯示出獨特的組蛋白修飾模式，組蛋白 H3 （H3K27Me3） 的賴氨酸 27 未表達三甲基化。 在所有**瀰漫性膠質瘤中，少突膠質細胞瘤預後最好，接受聯合放化療的患者中位總生存期超過14年。
肉瘤特徵在膠質瘤中很少見，最常見於膠質肉瘤，膠質肉瘤現在被認為是 IDH 野生型膠質母細胞瘤的一種變體。 然而，肉瘤樣分化也可能罕見地發生在其他神經膠質腫瘤中，但與特定的分子或臨床特徵無關。
Rubinstein 於 1972 年首次描述了一種伴有肉瘤病灶的少突膠質細胞瘤。 形態學時代的一些病例報告證實了這種所謂的"少突膠質細胞瘤"它由少突膠質細胞瘤發展而來。 據推測，這些腫瘤中的肉瘤成分是惡性轉化的內皮細胞或血管周圍成纖維細胞，繼發於少突膠質細胞瘤。
後來的病例報告還包括這些腫瘤的 1p 19q 資訊，有時甚至是 IDH 狀態，當時大多被稱為“少突膠質細胞瘤”。 世界衛生組織分類將肉瘤區描述為 3 級少突膠質細胞瘤的罕見形態。
Rodriguez 等人收集了迄今為止最大的佇列，包括 7 種具有平滑肌肌動蛋白 （SMA） 表達的少突膠質炎和肉瘤成分。 自 2007 年進行該研究以來，未評估 IDH 狀態，僅在 5 例少突膠質細胞瘤中檢測到 1p 19q 共缺失。 乙份病例報告還證實，與原發性少突膠質細胞瘤相比，繼發性肉瘤可以持續監測 IDH 突變，但沒有 1p 19q 共缺失。 相比之下，其他三份病例報告記錄了具有 1p 19q 共缺失的繼發性肉瘤成分以及穩定的 IDH 突變狀態。
在這裡，Abigail 等人報告了來自 23 名患者的 24 例少突膠質細胞瘤（其中 12 例為配對原發性少突膠質細胞瘤）。 對這些腫瘤和一些已知分子亞型的神經膠質瘤的甲基化測序資料的T-SNE分析表明，具有肉瘤樣特徵的少突膠質細胞瘤顯示出獨特的DNA甲基化譜，將這些腫瘤與其他腦腫瘤（包括IDH突變神經膠質瘤）清楚地區分開來，並具有侵襲性病程。
少突膠質細胞瘤的特徵
1.具有獨特的DNA甲基化特性
通過基於DNA甲基化特徵的T-SNE分析，研究人員證實了少突膠質細胞瘤DNA甲基化譜的獨特性，少突膠質細胞瘤與其原發腫瘤、常規少突膠質細胞瘤、IDH野生型膠質母細胞瘤、高低級別幕上和幕下IDH突變星形細胞瘤以及原發性錯配修復缺陷IDH突變星形細胞瘤顯著分離（圖1）。 與少突膠質細胞瘤相比，少突膠質細胞瘤不同甲基化位點的平均DNA甲基化水平顯著降低，而MGMT啟動子在所有病例中均甲基化。
圖1少突膠質細胞瘤在表觀遺傳學上是不同的。 基於DNA甲基化的T-SNE分析（少突膠質細胞瘤24個原發腫瘤，少突膠質細胞瘤12個原發腫瘤，166個參照病例），每個點代表乙個單獨的腫瘤樣本。 RTK，受體酪氨酸激酶;WT，野生型。
2.組織學表現為網狀纖維廣泛存在，p53積聚，H3K27Me3再獲得，Olig2缺失。
在組織學上，大多數診斷為少突膠質細胞瘤（9,24,38%）或間變性少突膠質細胞瘤（8,24,33%）。 膠質肉瘤2例，間變性星形細胞瘤2例，間變性星形細胞瘤合併肉瘤1例，膠質母細胞瘤1例，平滑肌肉瘤1例（表1）。
表1少突膠質膠質細胞瘤的臨床病理資料。
所有樣本均顯示肉瘤特徵（圖2）。 使用Gomori網狀染色，在所有病例中都可以看到嵌入密集網狀纖維網路中的單個或小群腫瘤細胞（圖2E，F）。 腫瘤細胞呈紡錘形，細胞核通常呈液泡狀任一上皮，具有突出的核仁（圖2b，c，g）。 蠶絲**活躍，假性乳糖壞死常見。 周圍實質的病例顯示相對明確的腫瘤，而不是瀰漫性侵襲性生長。
圖2少突膠質細胞瘤的組織學和免疫組織化學染色。 （a） 患者 3 的原發腫瘤;（b） 患者 3 的少突膠質細胞瘤;（c） 少突膠質細胞瘤 16 患者的 HE 染色顯示高度間變性腫瘤細胞;患者 3 少突膠質細胞瘤的 Gomori 網狀染色顯示網狀纖維侷限於血管 （D），廣泛存在於少突膠質細胞瘤和腫瘤細胞之間 （E）。（f） 患者 16 的腫瘤細胞群也嵌入網狀纖維中;患者 8 表現為少突膠質細胞瘤 （G），腫瘤細胞核顯示 p53 （H） 高表達和 H3K27Me3 蛋白 （I） 表達。（j） GFAP基本上不表達;（k） 大部分GFAP表達;（i） OLIG2 蛋白缺失。
在1例病例（患者3）中，少突膠質細胞瘤的常規區域沒有肉瘤特徵，與肉瘤區域明顯區分開來。 BRI ki67 為 10% 至 80%，平均為 409%。除乙個例外，所有少突肉瘤的 IDH1-R132H 均呈陽性。 在所有病例中都保留了ATRX表達。 除乙個樣本外，其餘腫瘤（11、12、917%），這在原發性少突膠質細胞瘤中不存在（圖2h）。
有趣的是，除了 1 個，所有少突膠質細胞瘤 （10， 11， 90.）9%） 大量表達核 H3K27Me3（圖 2i），而原發性少突膠質細胞瘤中缺失 （4， 4）。
GFAP 和 OLIG2 在所有原發腫瘤中均呈陽性表達 （10 10），其中 1 例顯示陽性和陰性細胞的混合，其餘病例廣泛陽性。 少突膠質細胞瘤是 olig2 陰性的，除了一例陽性和陰性細胞混合 （13， 14）。 GFAP在少突膠質細胞瘤中表達多種（圖2J，K）。
3. 1p 19q雙缺失可能丟失，但保留了拷貝數中性的1p 19q雜合性缺失。
與常規少突膠質細胞瘤一樣，所有原發病灶均顯示完全的 1p 19q 共缺失。 然而，4例少突膠質細胞瘤失去了原發腫瘤中存在的1p 19q共缺失（圖3A，B）。
1例少突膠質細胞瘤第5次**顯示不完全的1p 19q共缺失，但原發腫瘤的標本不足，無法直接比較。 為了進一步剖析少突膠質細胞瘤的染色體狀態，研究人員使用單核苷酸多型性 （SNP） 陣列分析了六對原發性少突膠質細胞瘤和**少突膠質細胞瘤。 結果證實，所有原發性少突膠質細胞瘤和 3 例少突膠質細胞瘤均有 1p 19q 共缺失。 最重要的是，所有 3 例沒有 1p 缺失的少突膠質細胞瘤都表現出 B 等位基因頻率的等位基因不平衡，沒有 log-r 缺失或不完全缺失，表明拷貝數中性 （CN） 雜合缺失 （LOH）（圖 3C）。
圖3少突膠質細胞瘤可能失去 1P 19q 缺失，但保留染色體中性雜合缺失。
在沒有缺失的少突膠質細胞瘤 19q 中，CN-LOH 也存在於 19q 中。 進一步分析表明，原發性少突膠質細胞瘤與**少突膠質細胞瘤之間1P SNP的B等位基因頻率高度相關，與轉殖關係一致。 值得注意的是，3 6 中的少突膠質細胞瘤顯示四倍體基因組，而所有原發性少突膠質細胞瘤都是二倍體。 有趣的是，每 6 個少突膠質細胞瘤中就有 5 個顯示超過 1 個 1p 染色體拷貝，這是少突膠質細胞瘤的典型特徵。 少突膠質細胞瘤表現為 3 個相對 1p 缺失拷貝或 2 個拷貝和四倍體背景中的 CN-LOH。
4.常伴有6q缺失和CDKN2A B缺失
少突膠質細胞瘤表現出高頻率的染色體 6q 丟失 （50%），這在少突膠質細胞瘤中未檢測到，僅在乙個原發性腫瘤亞克隆中檢測到（圖 4）。
單體 3 和 18 分別見於 30% 和 40% 的少突膠質細胞瘤，但在少突膠質細胞瘤中不存在或罕見。 與原發病灶相比，9P 的 CDKN2A B 位點缺失顯著增加 （20 24， 83% vs. 3 12， 25%， p=0.）。000593）。CDKN2a B的缺失主要是純合缺失（15,24,63%）。 值得注意的是，在兩例少突膠質細胞瘤的原發性少突膠質細胞瘤中，CDKN2A B 的雜合缺失不存在。 總體而言，與少突膠質細胞瘤相比，少突膠質細胞瘤具有更高的拷貝數變化頻率（p = 0。029），尤其是染色體丟失增加。擴增基因較少，患者 23 腫瘤中的 YAP1 擴增是該佇列中唯一檢測到的癌基因擴增。
圖4少突膠質細胞瘤具有不同的拷貝數特徵。 （A）少突膠肉瘤（24例）中，CDKN2A B純合缺失和染色體6q缺失常見，少數例未觀察到1p 19q缺失。 少突膠質細胞瘤原發腫瘤（12例，b）的拷貝數譜與常規少突膠質細胞瘤（21例，c）相似。
5.蛋白質組顯示平滑肌分化。
根據 WHO 分類，少突膠質細胞瘤是 3 級少突膠質細胞瘤的組織學型別。 為了更好地了解兩者之間的關係，研究人員使用液相色譜-偶聯質譜 （LC MS） 對 9 例少突膠質細胞瘤和 10 例常規 CNS WHO 3 級少突膠質細胞瘤進行了深入的蛋白質組學分析。 差異蛋白豐度分析顯示，896 種蛋白差異顯著，其中 540 種蛋白上調，356 種蛋白下調（圖 5a）。 主成分分析和無監督分層聚類將少突膠質細胞瘤和3級少突膠質細胞瘤的蛋白質組清晰地分開（圖5B，c）。 在少突膠質膠質細胞瘤中，前 10 種上調蛋白（TAGLN、AHNAK、DES）中有 3 種是肌肉或平滑肌特異性蛋白，而 ACTA2（通常稱為平滑肌肌動蛋白，SMA）在所有少突膠質膠質細胞瘤中上調，但 1 種除外。 此外，平滑肌標誌蛋白cald1在所有少突膠質細胞瘤中始終上調。 鑑於 SMA 和 Cald1 在診斷中的廣泛使用，這些標誌物隨後被免疫組織化學處理，儘管其他蛋白質差異更大。 與液相色譜耦合質譜法的結果相對應，除乙個樣品外，其他所有樣品（7,8,87。5%） 的 SMA 免疫組化確實呈陽性，Cald1 在所有樣本中至少呈局灶陽性 （10， 10）（圖 5D）。綜上所述，這些資料表明，至少部分平滑肌分化在少突膠質細胞瘤中很常見。
圖5少突膠質細胞瘤具有高度特異性的蛋白質組，具有平滑肌分化。 火山圖顯示少突膠質細胞瘤和常規 3 級少突膠質細胞瘤之間的調節蛋白存在顯著差異。 使用資料集中 500 個變異性最強的蛋白質進行主成分分析 （b） 和無監督分層聚類 （c），以區分少突膠質細胞瘤和常規 3 級少突膠質細胞瘤。 D 熱圖顯示少突膠質膠質細胞瘤（左）中平滑肌特異性蛋白的上調，免疫組化證實了少突膠質肉瘤（右）中 Cald1 和 ACTA2 （SMA） 的表達。
6. Nf1 經常丟失，獲得 Yap1 表達
對已知或疑似癌症驅動因素的分析確定了 36 種差異蛋白。 考慮到僅與抑癌蛋白相關的下調和僅與致癌蛋白相關的上調，研究人員確定了 13 種特別感興趣的蛋白質（圖 6A）。 NF1和Stag2是最明顯的下調候選基因，具有良好的抑癌功能。 從少突膠質細胞瘤中上調的 4 種可能的促腫瘤蛋白中，YAP1 成為最有趣的候選蛋白，因為它在不同型別的癌症（包括肉瘤）中作為腫瘤驅動因素的既定作用。 為了證實這些發現，研究人員使用免疫組化來評估腫瘤細胞中蛋白質的患病率。
儘管 stag2 的免疫組化沒有提供腫瘤細胞表達完全喪失的證據，7， 11 （63.）6%）少突膠質細胞瘤顯示腫瘤細胞特異性NF1表達缺失（圖5B）。相比之下，NF1 保留在原發病變的常規少突膠質細胞瘤中 （9 9） 和 20 20。
YAP1 在 10 11 例 （91%） 少突膠質細胞瘤的腫瘤細胞質和細胞核中呈強烈而廣泛的陽性（圖 6B），而 20 例常規少突膠質細胞瘤中只有 1 例 （5%） 顯示 YAP1 染色，只有一部分腫瘤細胞呈陽性。 有趣的是，在存在常規少突膠質細胞瘤區域的情況下，YAP1的表達嚴格侷限於腫瘤的肉瘤部分。
圖6少突膠質膠質肉瘤通常丟失 NF1 並獲得 YAP1 表達。 少突膠質細胞瘤中選定癌蛋白的熱圖顯示腫瘤抑制因子下調（綠色矩形）和癌蛋白上調（紅色矩形）。 b 免疫組化結果顯示，少突膠質細胞瘤中NF1的表達保持不變，YAP1的表達不存在，而少突膠質細胞瘤中YAP1的表達較強，NF1的表達消失。
7、IDH、TERT啟動子、FubP1、CIC、NF1、TP53均有突變
我們對來自 13 種少突膠質細胞肉瘤和 6 種前體腫瘤的 171 個頻繁突變的基因進行了測序。
除1例為IDH1（R132H）突變外，除1例為IDH2（R172W）突變外，其餘均為IDH1（R132H）突變。 11 13 份樣本中檢測到熱點 TERT 啟動子突變，5 13 份樣本中檢測到 FUBP1 突變，4 13 份樣本中檢測到 CIC 突變，與常規少突膠質細胞瘤相似。
在13個樣本中的2個樣本中檢測到NF1突變。 外部報告顯示，患者 18 的腫瘤中還有乙個額外的 NF1 無義突變，這也表現為免疫組化導致的 NF1 丟失。 詳細的CNV分析顯示，6 24例（25%）少突膠肌肉瘤中不存在NF1位點，其中3例為純合子，3例為雜合子（表2）。
表2少突膠質細胞瘤的分子資料。
1例少突膠質細胞瘤攜帶熱點PIK3CA（E542K）突變，但未檢測到致病性Notch1突變。 TP53 的致病性突變存在於 2 例少突膠質細胞瘤中。 患者 16 在患少突膠質細胞瘤**之前接受了烷化劑，他的腫瘤高度突變，每百萬鹼基中有 59 個突變。 除2個MSh2無義突變外，還有2個TP53無義突變、3個NF1錯義變異和1個NF1剪接變異，NF1蛋白丟失。 對4例少突膠質細胞瘤標本進行全轉錄組測序，未發現已知或**基因融合。
8.常繼發於少突膠質細胞瘤，臨床病程具有侵襲性。
少突膠質細胞瘤患者的中位年齡為 50 歲（範圍 24-79 歲），該佇列中女性 8 例，男性 15 例（性別比 1：1）。9）。除了最初診斷為少突膠質細胞瘤的 12 例少突膠質細胞瘤的 DNA 甲基化譜外，已知有 6 例患者在發生少突膠質細胞瘤之前患有膠質瘤。 10 例患者在發生少突膠質細胞瘤之前接受了放療和/或化療，9 例患者在切除先前的膠質瘤後未接受任何**。 有趣的是，少突膠質細胞瘤的初始診斷與少突膠質細胞瘤的表現之間的時間跨度差異很大，從 1從2歲到32歲不等（圖7a）。 值得注意的是，少突膠質細胞瘤是三名患者的首發表現。 對 17 例患者進行了生存分析。
在病程中發生少突膠質細胞瘤的患者的中位總生存期約為11年（圖7B）。 少突膠質細胞瘤發生後的中位總生存期為25年。 由於佇列中的大多數病例是首次**，因此少突膠質細胞瘤患者的中位生存期確定為 18年。 與最近的文獻資料相比，第乙個 IDH 突變膠質瘤後的中位生存期為 8在 3 年時，這似乎顯著縮短，這可能是由於該佇列中的大多數病例是星形細胞瘤。 為了證實這一點，研究人員在海德堡隨訪了一組少突膠質細胞瘤患者，第一時間進行了第二次手術，並通過組織學和DNA甲基化分析驗證了常規3級少突膠質細胞瘤的診斷。 在Kaplan-Meier分析中，首次少突膠質細胞瘤患者的生存率顯著低於常規3級少突膠質細胞瘤首次患者的生存率（圖7c，p=0。0038）。
圖7少突膠質細胞瘤的臨床行為。 少突膠質細胞瘤可繼發於少突膠質細胞瘤或新發。 少突膠質細胞瘤的總生存期，從首次診斷腦腫瘤的時間點（綠色）和診斷出少突膠質細胞瘤的時間點（紅色）計算。 c 3 級少突膠質細胞瘤（綠色）和少突膠質細胞瘤（紅色）首次進展後的總生存期。
總結
這些結果表明，少突膠質細胞瘤是一種獨特的 IDH 突變膠質瘤，在組織學、表觀遺傳學、蛋白質組學、分子學和臨床特徵方面與傳統少突膠質細胞瘤不同。 診斷可能基於：（a） 肉瘤組織學;（b） IDH突變;（c） TERT啟動子突變和/或1p 19q雙缺失;或者，在無法確定病理學的情況下，根據其特徵性的DNA甲基化譜。
參考資料： Suwala AK， Felix M， Friedel D， et al oligosarcomas, idh-mutant are distinct and aggressive. acta neuropathol. 2022;143(2):263-281.
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作者通過： Kong Chenchen， Gai Jingjing.
審稿人：蓋晶晶、張俊平。
排版：張晶晶。