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近日，百時美施貴寶斥資84億美元（最高潛在總價值）引進百時美施貴寶HER3 EGFR雙特異性抗體ADC產品BL-B01D1，不僅創下了國內ADC新藥預付費的新紀錄，更是國內首款Lisence Out雙特異性抗體ADC。
如此高的起點一經亮相，BL-B01D1無疑給雙特異性抗體ADC賽道上開了一劑“猛藥”。 國產雙特異性抗體ADC為什麼能殺紅眼？
84億美元
為什麼BMS押注雙特異性抗體ADC？
能讓BMS拍得如此大方，我覺得BL-B01D1肯定有“出類拔萃”。
根據公司公告，BL-B01D1單藥治療已在中國開展了5個Ib期臨床研究涵蓋16種腫瘤它在多種上皮腫瘤適應症中表現出強烈的療效訊號，特別是在非小細胞肺癌（NSCLC）和鼻咽癌最後一線癌症患者中，並顯示出突破性的療效，可以推進到關鍵的註冊臨床試驗。
百利天恆ADC主要在研發中。
華金**。
促成此次BD交易的直接因素是基於BL-B01D1陸續發布的驕人資料。
HER3 是乙個公認的靶點，但尚不能成藥，可導致許多癌症的耐藥性。 然而，由於HER3在多種不同的實體瘤中過表達，存在巨大的市場潛力，這使得能夠解決EGFR-TKI耐藥問題的HER3靶向藥物相當“受歡迎”。
2024年10月，百利天恆在2024年ESMO大會上公布了BL-B01D1**治療非小細胞肺癌患者的I期研究結果在經歷了大量戰線**的NSCLC中顯示出良好的療效，尤其是EGFRMUT NSCLC，觀察到的毒性被認為是可以接受的。
該研究共納入114例未達到標準**的區域性晚期或轉移性NSCLC患者，在88例療效可評估的NSCLC患者中，EGFR突變（4L）患者的中位PFS為69個月，ORR為632%，DCR 為 895%；EGFR野生型（3L）患者的中位PFS為52個月，ORR為440%，DCR 為 940%。
海通國際。
不久前，百利天恆公布了BL-B01D1**三陰性乳腺癌2024年SABCS的I期研究結果，ORR為455%、100% DCR，未觀察到間質性肺疾病。
全球原創品種，可靶向多種癌症型別，獲得優異療效資料，再加上百利天恆研發的全鏈整合ADC藥物研發核心技術平台，是BMS重注的直接原因。
此外，考慮到“PD-1+ADC”**已經過市場驗證，選擇開發PD-1單轉殖抗體Odivo（藥物O）和BL-B01D1**的組合，也可能是引入BMS選擇的重要因素**。
各種HER3**已被摺疊，
BL-B01D1能打破爛攤子嗎？
從單轉殖抗體ADC到ADC組合，再到雙特異性抗體ADC，ADC技術路線的探索從未停止。 此外，全球製藥公司正在開發許多針對HER3、B7-H3和NECTIN-4的差異化ADC藥物。
就HER3靶點而言，此前HER3**研發失敗很多，包括HER3單轉殖抗體、EGFR HER3雙特異性抗體、HER2 HER3雙特異性抗體等。
HER3靶向ADC之所以“流行”，是因為ADC並不完全依賴HER3發揮作用，還可以通過有效負載毒素殺死腫瘤細胞，並且HER3的內化速度比HER2和EGFR更快，更有利於ADC藥物開發。
目前，除EGFR HER3雙特異性抗體ADCBL-B01D1外，全球還有多款處於臨床階段的HER3 ADC，包括第一三共U3-1042、億聯生物YL202、英根生物DB-1310和恆瑞生物SHR-A2009。 其中，億聯生物還與BioNTech達成了YL202的10億美元對外許可合作。
中證建投**。
與單轉殖抗體ADC相比，雙特異性抗體ADC似乎更值得期待。
畢竟，雙特異性抗體ADC的優勢在於，它不僅可以通過雙靶點增強細胞殺傷毒性，克服耐藥性，還可以增強腫瘤細胞特異性，減少雙特異性抗體ADC的數量，產生新的結合和內吞動力學機制，並能取得更好的效果。
BL-B01D1之所以能取得優異的功效資料，還得益於其獨特的結構設計。
眾所周知，ADC的結構由抗體、細胞毒性藥物和接頭組成，是決定其穩定性、靶向性、毒性和**視窗的關鍵因素，對療效和安全性有重要影響。
BL-B01D1抗體部分採用自主研發的EGFR HER3雙特異性抗體SI-B001，對HER3的親和力低於EGFR，只有與EGFR靶向結合後才能有效結合HER3小分子毒素部分也是自主研發的喜樹鹼衍生物ED-04，AC Linker用於將ED-04與抗體的半胱氨酸位點連線起來。
這樣的結構設計使得BL-B01D1的DAR值（藥抗體比）為8，不僅具有旁觀者效應，而且可以在預防HER3誘導的耐藥性的同時靶向殺傷EGFR依賴性腫瘤。
目前，BL-B01D1已啟動鼻咽癌的期臨床試驗其他適應症大多處於臨床階段，但能否最終製成藥物，打破Her3**藥物困境，還有待後續資料解讀。
研發稀缺
雙特異性抗體ADC的新時代
在雙特異性抗體ADC領域，國內藥企較少，在研藥物大多為HER2雙特異性抗體ADC。
這也是由於目前可用於構建雙特異性抗體的抗體骨架分子很少，導致雙特異性抗體ADC的靶點濃度非常集中，只有HER3、EGFR、HER2和MUC1等少數靶點。
中證建投研報顯示，國內只有少數雙特異性抗體ADC進入臨床階段，HER2雙特異性抗體ADC為中流砥柱，包括康寧傑瑞腫瘤JSKN-003、玄珠生物XZP-KM501、正大天擎TQB2102;在差異化靶點方面，除BL-B01D1外，同益醫藥還部署了靶向FR和TRPV6的CBP-1008。
中證建投**。
jskn003康寧傑瑞利用獨特的糖位點特異性偶聯平台開發了HER2雙特異性抗體ADC，通過抗體分子KN026重鏈聚醣的點選化學反應，獲得DAR值約為4的位點特異性修飾抗體偶聯物，與同類藥物相比，具有更強的內吞活性、旁觀者效應和更好的血清穩定性。 有效地擴充套件了最佳視窗。
11月，康寧傑瑞公布了JSKN003在澳大利亞治療HER2表達晚期實體瘤的I期臨床研究的初步結果：在30名接受過至少一次腫瘤評估的患者中，總ORR為46DCR 為 7% 和 90%。 其中，HER2高表達乳腺癌患者的ORR為75%，HER2低表達乳腺癌患者的ORR為40%。
長城**。
由通益藥業開發cbp-1008它是一種靶向葉酸受體（FR）和TRPV6（一種鈣通道蛋白）受體的雙特異性抗體ADC，MMAE是一種載藥雙特異性配體藥物偶聯物（BI-XDC），是國內首個自主研發的FR靶向偶聯藥物，目前正處於臨床試驗階段。
目前，全球僅有一款靶向FR的ADC獲批上市，為Immunogen開發的**卵巢癌ELAHERE已銷售212億美元，增長迅速。
2024年10月，華東醫藥斥資3億美元收購了Elahere在大中華區的權益，此前已向NMPA提交了上市申請。 不久前，艾伯維宣布以 101 億美元收購 Immunogen，收購 Elahere。
結論
縱觀全球在研藥物，雙特異性抗體ADC仍是稀缺物種。 即使是流行的HER2雙特異性抗體ADC也已進入臨床階段，只有少數達到臨床階段。
不過可以預見的是，在百利天恆BL-B01D1重注後，或許能夠開啟雙特異性抗體ADC行業繁榮的新時代。
參考資料： 1各公司的財務報告、公告和官方微賬戶。
2.《醫藥健康行業資訊回顧：2024年ESMO年會召開，多家中國企業更新重要臨床資料》，海通國際。
3.《20231016-醫藥產業深度研究：再看ADC，全面布局與創新》，中證建投。
4.“首款國產雙靶點ADC亮相2024年ASCO！有望突破EGFR-TKI耐藥瓶頸“，腫瘤學論壇，2023-06-28
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