近日，上海餘姚生物科技有限公司（以下簡稱“餘姚生物”）與華東師範大學合作，在ACS中央科學（如果18728）發表了一項題為“發現用於胰腺癌治療的高選擇性和強效Stat3抑制劑**的研究。
該研究發現了一種新型的STAT3選擇性小分子抑制劑（YY201，**中程式碼為“YY002”），並證明其對包括胰腺癌在內的多種腫瘤具有顯著的抗腫瘤作用。 YY201 作為全球首款高活性雙功能磷酸化抑制劑，臨床前研究表明對胰腺癌、三陰性乳腺癌、白血病等複雜難治性腫瘤有極好的療效。目前，YY201正在中美兩國進行研究，有望為全球癌症患者帶來新的曙光。
Stat3靶點藥物開發這是全世界普遍存在的問題
訊號轉導啟用蛋白3（stat3）作為人體內重要的生理調節蛋白靶標，已被證實對細胞生長週期和免疫反應具有調節作用，在大多數腫瘤中高表達，在腫瘤和自身免疫性疾病中起著非常關鍵的作用，成為上述疾病的“明星”藥物靶點。
由於STAT3靶點介面相對扁平，無法提供藥物設計的“口袋”結構，被公認為“難用藥靶點”，目前全球尚無相關藥物上市。 目前，處於臨床研究階段的藥物活性較差，屬於單位點抑制劑，容易導致耐藥或療效差，患者急需新產品的問世。
STAT3 的功能高度依賴於其蛋白質上兩個開關的磷酸化，即位於 705 位的酪氨酸 STAT3tyr705 和位於 727 位的絲氨酸 STAT3Ser727，從而啟用蛋白質。 活化蛋白通過調節基因表達、線粒體氧化磷酸化等功能誘導腫瘤等疾病。
目前，全球Stat3小分子抑制劑的主要發展策略是單獨抑制Pstat3tyr705，但抑制活性大多處於微摩爾水平，活性差極大地限制了其臨床應用。 此外，現有的STAT3小分子抑制劑選擇性不高，不能有效、選擇性地抑制STAT家族蛋白中的STAT3，脫靶風險高，且該藥具有顯著的安全性。 基於此，藥企需要尋找新一代**解決方案，開發活性更高、選擇性更高的STAT3雙功能磷酸化抑制劑，充分特異性阻斷瘤內STAT3活性，給臨床患者帶來希望。
乙個科學家團隊開始創業實驗室中的化合物成為患者手中的藥物
一種藥物通常需要10年10億美元才能成功上市，而我們的核心研發團隊在10年前就聚在一起，當時我們還在上學，就開始開發針對STAT3靶點的新藥。 餘姚生物CEO周文博介紹。
十年前，華東師範大學博士生周文博和陳煌（共同第一作者）發現stat3蛋白在腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的發病機制中起著重要作用。
雖然當時在課題組已經建立了該專案，但由於STAT3藥物開發難度極大，靶點口袋光滑，難以將設計的化合物組合在一起。 化合物的製備步驟複雜，合成一批化合物需要幾十步，需要數週時間。 化合物需要在分子、細胞、動物等多個層面進行驗證，多藥篩選系統的一致性不好，很多時候一批化合物在分子或細胞系統中被驗證，但在動物身上進行實驗時效果會大大降低，或者出現藥物毒性問題， 而且篩選系統需要從頭開始構建，化合物的母核需要重新設計，整個過程很困難。最終，經過3年的反覆篩選和化合物優化，終於開發出多款具有潛在療效的單靶點抑制劑
儘管這些單靶點抑制劑的活性已全面優於目前的STAT3單磷酸化抑制劑，但結合STAT3的活化特性，團隊提出進一步提高該化合物的效果，並考慮開發一類新型化合物STA3雙位點磷酸化抑制劑的可能性。 “這個新想法極具挑戰性，當時世界上很少有團隊在研究它，”周回憶起當時的場景。
團隊重啟STAT3雙磷酸化抑制劑的研發，此次基於以往單磷酸化抑制劑開發經驗，僅用了2年時間就研發出一類高活性、高選擇性的STAT3雙功能抑制劑——YY201！ 該類抑制劑可在體外和體內抑制STAT3的雙功能磷酸化，具有優異的抑制活性和選擇性，與臨床研究中的多種STAT3小分子抑制劑相比，YY201活性優於上述抑制劑的1000倍以上目前，它是全球首個納摩爾活性水平的STAT3雙磷酸化位點抑制劑，是真正的“世界首創”新藥。同時，YY201還具有口服給藥、生物利用度高、體內毒性低等優良的成藥性，有望在未來成為治療胰腺癌、乳腺癌、白血病等疾病的潛在藥物。
當時絕大多數高校主要從事基礎研究，大多數實驗室研究成果的最終歸宿都是少數一流的文章和專利，所以埋頭於其他課題，很難轉化和落實好的實驗室成果。
除了YY201之外，劉老師團隊的多個專案已經篩選出一系列比現有藥物更安全、更有效的小分子化合物，有些靶點甚至沒有上市藥物，這可能是癌症患者生存的唯一希望。 劉明堯漸漸意識到，學術研究的成果不能只留在實驗室裡，於是開始思考如何將手中的成果轉化為救命藥。 隨後，懷有同樣想法的周文博和他的團隊成員創立了餘姚生物科技，從自己的實驗室開發創新藥。
依託“大零灣”創新生態區走完創新的最後一英里
作為華東師範大學師生創業企業，依託華東師範大學創新成果，為加強與高校的科研交流，公司在選址時將目光投向了“大零灣”。 現在回想起來，周文博還是感嘆“這是乙個非常前瞻性和戰略性的選擇”。
2023年，上海市科委會聯合多家單位發布《推進“大零灣”科技創新源功能區建設方案》，具體化“大零灣”未來發展戰略，園區內有1000多家創業企業，上海交通大學、華東師範大學、華東師範大學、 依託區域高校高研所高密度創新資源和高水平創新能力，通過企業發揮主體作用，以市場需求為導向，整合創新鏈、產業鏈和人才鏈。實現產學研精準對接，開放科技創新區塊初具規模。
餘姚生物通過與華東師範大學、同濟大學、復旦大學等高校，以及瑞金醫院、浙江大學附屬第一醫院、中山大學腫瘤防治中心等醫院合作，以技術開發、科研合作的形式，開展了“產學研”一體化合作模式， 開展技術交流和技術攻關，充分調動各方優勢，多方對接資源，推動產品管線研發。
借助“大零灣”良好的創新創業生態環境和上海各項政策的支援，餘姚生物成立不到四年時間，已成長為處於臨床研究階段的生物科技企業，先後榮獲閔行區高新技術企業、“專精特新”小巨人企業稱號， 閔行區前沿科技創業企業，承擔多項市級科研專案。
餘姚生物秉承科技創新驅動的發展理念，除了堅持GPCR靶點外，還在“難藥靶點”的賽道上開創了“超分子膠”技術。 2022年，在中華人民共和國科技部第二屆“全國顛覆性技術創新大賽”中，獲得專家評委的高度認可，榮獲國家級獎項。
產學研醫合作新正規化正逐漸成為“大零灣”產學研發展的名片，也為其他同類企業提供了新的解決方案。
編輯：崔松歌。
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