為什麼中國很難擁有第一種新藥？

**：知識分子

撰寫者 |上海醫藥臨床研究中心原副主任徐俊才

first-in-class藥物（FIC）是一種使用全新且獨特的作用機制來治療**疾病的藥物。 first-in-class藥物的成功上市意味著它在臨床試驗中已被證明具有可靠的療效和可控的安全性，並且可以在製藥公司正在流動的大多數國家獲得藥品監管機構的批准（作者認為，至少有三個或更多國家已經獲得當局的批准， 包括美國、中國、英國、德國、法國、義大利、荷蘭、瑞士、丹麥、瑞典、日本、印度等）。中國在內卷化和低水平快速模仿上浪費了大量的研發資源，盲目模仿賽道品種實際上面臨著極高的風險。 一流藥物的創新不是單項技術的創新，而是涉及社會和國家的方方面面。 要完善國民教育體系，特別是基礎教育建立國家鼓勵創新的制度;避免大規模假冒創新專案;對藥品生產質量的重視程度更高。

同類首創藥物（FIC）的暴利與美國的霸權

一旦第一種新藥研發成功，就可以享有定價權，因此，世界上出現了天價的藥品，最貴的五種藥品如下：

Fierce Pharma 2023 年最昂貴的藥物報告整理。

然而，並非每一種同類首創藥物都能盈利。 事實上，恰恰相反，大多數首次用藥藥物的批准並不意味著商業上的成功。 附表1中最昂貴的藥物都是罕見病藥物，用於特定的個體患者**。 它適合的患者數量少，而且無法推廣，也沒有足夠的觀眾來買單，所以在商業上，不可能盈利，甚至虧損。

目前，能夠商業化賺錢的藥物基本被國際製藥巨頭控制。 因為他們壟斷了整個疾病領域，擁有龐大的銷售團隊，所以他們的規模足以影響國家的健康保險談判**。 據最新訊息：美國知名製藥商默克公司在其2024年第三季度財報中，旗下帕博利珠單抗（商品名：Keytruda，即K藥抗腫瘤藥）銷量達到1843億美元，同比增長188%。至此，它已經超越了曾經的毒王H藥，成為2024年的新藥王。 [1]

親藥王是美國製藥商艾伯維旗下的阿達木單抗（商品名修美樂是H藥抗體藥物**類風濕性關節炎等免疫性疾病），銷量達到212款37億美元。 H藥是製藥行業商業成功的傳奇：它是92艾伯維以65億美元的銷售額，在正式取代輝瑞的立普妥（立普妥降血脂藥物）10年後，繼續躋身全球前10大製藥公司之列。 [2]

首款新藥夢寐以求的暴利，是世界製藥業，甚至影響著國家的經濟發展方向。 巨大的經濟利益刺激不僅加劇了製藥企業之間的競爭，也促使每個經濟大國將生物醫藥作為其社會發展和經濟發展的重要領域。 為此，近年來，為了發展本國生物醫藥產業，各國紛紛推出相應的國家計畫，以期在競爭中勝出。

例如，2024年，美國制定並通過了《21世紀**法案》，為生物醫藥的未來發展奠定了國家政策和法律依據。 為了保持美國新藥研發的領先地位，美國對新藥研發的投入是其他國家無法比擬的。 2023 年 4 月美國醫學會健康論壇的文章提到了美國國立衛生研究院 （NIH） 對美國新藥開發的貢獻。 從2024年到2024年，美國FDA批准了356種藥物，其中354種得到了NIH的支援（99種）。4%）。兩種不支援的產品是（螯合劑和滲透性瀉藥）;在過去的10年中，美國國立衛生研究院（NIH）在藥物靶點的基礎研究和產品應用研究上總共花費了1870億美元。 [3]因此，在財政支援下，美國在生物醫藥領域仍處於世界領先地位。 據統計，2024年全球將有84種新活性物質（NAS）上市，創歷史新高，而美國是市場上新藥數量最多的國家，共有72種NAS上市，其中44種（超過60%）被美國FDA評為“首創創新藥”， 超過一半的NAS（40）已獲得FDA罕見病孤兒藥資格。[4]

開發同類首創藥物的難點

雖然第一種新藥充滿了暴利，但它也是一朵帶刺的玫瑰，很少有外行人知道它的研發存在高風險。 早在2024年，就有研究者提出了醫藥行業的反摩爾定律：即根據2024年至2024年的藥物研發資料，美國FDA每投入10億美元用於藥物研發的新藥數量正在減少，大約每9年減少一半（反之亦然： 大約十年來，研發成本幾乎翻了一番的速度正在增加）。[5]

根據全球生物技術行業組織Bio、Informa Pharma Intelligence和QLS發布的乙份報告，2024年至2024年的十年間，FDA批准的9,704個藥物開發專案的平均成功率約為79%。

2023 年 4 月，JAMA 健康論壇提到，NIH 平均花費 2,956,000 美元來實現乙個成功的目標。

同類首創藥物通常基於新的醫學發現或理論。 為了證明這一新的生物醫學理論，往往需要數年或數十年的時間來驗證其基礎研究和臨床試驗驗證。 檢驗理論確立後，實施生產質量可控、功效確定、少量的高標準產品，是乙個探索的過程。 之後，該產品由其所在國家藥品監管機構的專家進行審查和批准。 因此，成功案例的出現往往是該領域新探索的一部分。 人類歷史上第一批新藥的一些發明者已經成功獲得了諾貝爾醫學獎。

青黴素、PD-1、mRNA疫苗、青蒿素......歷史上幾項偉大的首創藥物發現，都經歷了巨大的艱辛，有個人機會的起起落落，有國家努力的奉獻，從最初的科學發現到最終用於治療患者，往往需要長達20年的時間。 這種劃時代的首創藥物研發成功，可以對人類健康產生劃時代的影響，但其中充滿了各種不可控性，人們對首款新藥的追求有些無奈：“創新不是邏輯思維的產物，即使最終產品是繫結在邏輯結構上的”，一位外國專家解釋了這個謎團。 翻譯的意思是：“創新不是來自邏輯思維，儘管最終產品取決於邏輯結構。 ”

正如美國哲學家威廉·詹姆斯（William James）所總結的那樣：“每個發現都要經歷三個階段：當它首次發表時，它被認為是不正確的。 不久之後，當事實如此明顯以至於他們無法再否認時，他們決定這無關緊要。 在那之後，如果它的重要性變得足夠明顯，人們會說它無論如何都不是乙個新發現。 ”

首款新藥全球競爭是中國選手的後顧之憂

目前，在我國創新藥中，行業共識的分類可以如下：

1）首創藥物，罕見藥，青蒿素算作其中之一，或近幾十年來尚未上市;

2）同類最佳、極為罕見、樂觀的百濟神州澤布替尼，南京傳奇的西達基奧片可以算作這樣;

3）優化模仿（me-better），也更少;公平觀點：百濟神州的澤布替尼、南京傳奇CAR-T產品“西達基奧侖賽”可算;

4）緊隨其後，國內大部分創新都屬於這一類，成為內捲化受衝擊最嚴重的領域。

5）國內小企業較多，多數業內專家認為，這些藥企的仿製水平與國際企業標準相差甚遠，生產的產品質量令人擔憂。

綜上所述，我國目前的問題是做水平相對較低的創新藥研發。

目前，新藥臨床試驗成本大幅增加，以腫瘤臨床試驗為例：患者完成一項I期臨床試驗的成本，僅直接用於醫院20萬元至30萬元級別的研究費用;由於癌症患者入組的競爭，癌症患者現在是臨床研究中最稀缺的資源。 如今，市場已經達到了瘋狂的水平：1名符合條件的癌症患者的轉診招募費可以推測到4-5萬元以上;完成一名癌症患者III期臨床試驗的費用一般在30萬元以上。 類似情況，在罕見病研究領域，不少研發藥企認為，罕見病創新申請可以快速獲得監管機構的批准，大家在同行業形成內卷競爭，結果，一些罕見病的臨床試驗成本也達到了數十萬元。

沒有首創藥物的基礎，過多的後續會影響中國創新的聲譽，同時面臨不可預知的風險。

由於我們自身根源上缺乏基礎創新，創新藥的科學家大多是海外留學、在跨國藥企工作多年的人，所以太多同一目標的仿製創新往往會引起國外專家的誤解，認為中國學者涉嫌抄襲專利。 在過去的幾年裡，已經發生了幾起中國科學家被大型製藥公司起訴的案件。

儘管百濟神州的澤布替尼擁有全部專利權，但2024年6月13日，艾伯維藥房向德拉瓦州地方法院提起訴訟，指控該藥物侵犯了其US11672803專利權。 訊息一出，百濟神州A股、H股股價大幅突破10%，案件仍在訴訟中。 [7]

此外，因為是賽馬場，市場上的風草將給市場帶來徹底的巨大變化，國內一些創新藥品種近期被國際賣家退回。 例如，2024年9月，恆瑞醫藥的總交易金額為7其PD-1抗體SHR-1210（卡瑞利珠單抗）7億美元的海外權益授予Incyte，實現了創新生物藥在中國的首次海外授權，該授權於2024年被Incyte終止。 此前，天境生物的CD47被艾伯維“退回”。 2024年1月11日，百濟神州向諾華公司授權的替雷利珠單抗總計超過22億美元，首付款為6美元5億美元，創下中國創新藥總交易額和首付新紀錄。 但在 2023 年，諾華已經恢復了其權利。 2024年至今，已有多條國內創新藥管線回歸。 [8]

仿製賽道品種的實際風險極高，筆者在2024年至2024年間在印度南新藥業（Ranbaxy）經歷過。 當時，輝瑞公司開發了一種名為***的喹諾酮類產品：曲伐沙星（trovafloxacin），它有成為重磅產品的潛力，而輝瑞公司於2024年成功研發並獲FDA批准，然而，該藥物的毒性在產品上市後才顯現出來，尤其是其肝毒性，結果導致數名患者死亡， FDA在及時發現後終止了其上市。結果，許多仿製其專利產品的國內外公司失去了投資。

事實上，同類首創藥物的風險極高，許多不為人知的風險只有在上市後才暴露出來。 2023 年 12 月 6 日，美國 FDA 發布公告稱，正在研究 CAR-T 細胞**在極少數情況下是否會導致淋巴瘤（一種血癌）。 訊息一出，整個電池行業都陷入了危機之中。 由於FDA監管的要求，科濟藥業在美國港股市場進行的幾項臨床試驗被要求暫停，結果其股價在13日遭遇大跌，截至***30日盤中跌幅超過35%4%。[9]

First-in-class藥物的獲批是國際科學競爭的挑戰

對於每個國家的藥物審評和批准機構來說，是否批准同類首創藥物是乙個非常具有挑戰性的科學決定。 它要求該國的藥品審評審批專家必須具備世界上最前沿的科學知識和判斷力，專家組必須具備審評審批的各種科學指標和流程，才能批准或拒絕產品的上市申請。 審批過程甚至應該在世界範圍內公開透明。 讓申請人放心地接受評估結果。 同時，讓世界上其他同行知道判決的公正性和科學性。 目前，這一首創新藥的審批過程已成為人類世紀重大事件試驗的現場直播。

如今，能夠做這種審批的國家並不多，FDA就是其中之一，所以這也是為什麼美國能夠推出很多新藥的原因，因為大多數國家都認可FDA的審批程式是值得信賴的。 也正是因為這個原因，任何first-in-class藥物都沒有獲得美國FDA的批准，基本上沒有資格成為first-in-class藥物。

我國要成為世界第一大新藥大軍，我國藥品審評審批機構建設任重道遠。

經過40年的艱苦奮鬥，中國經濟騰飛了這麼多，但我們很少批准第一種新藥。 目前已經有兩款first-in-class藥物獲批，結果引起了不小的爭議。

第一例是在2024年，當時國家藥品監督管理局批准了重組人p53腺病毒注射液，該注射液由正常人腫瘤抑制基因p53和修飾的5型腺病毒基因重組而成。 獲批後，受到全球廣泛關注，被譽為“基因研究與生物高科技領域的新里程碑”。 [10]

然而，也正是在那個時候，世界上幾種類似產品的臨床試驗出現了問題，美國和法國相繼停止了在研此類產品的研發。 這種審批能力引發了國際上對當時中國藥品監督管理水平的批評。 臨床試驗質量和藥品監管的審批標準一直受到國際知名學術期刊《科學》和《自然生物技術》的質疑。 [11，12]

第二個案例是，2024年11月，國家食品藥品監督管理總局批准甘露酸鈉（**971）附條件上市用於輕中度阿爾茨海默病（AD）患者，這是國內首個針對AD的原創創新藥。 獲批的訊息一出，國內外就出現了諸多質疑。 饒毅最受關注。 為此，2024年7月6日，饒毅在《細胞研究》雜誌上發表文章，質疑971藥物發明人耿美玉及其團隊在**971上發表的所有研究文章。 2024年7月14日，饒毅教授在其***上發表了《評耿美玉等人對**971的答覆》，再次駁斥了**971的作用機制。

為此，耿美玉起訴饒毅教授誹謗侵權。 於是，2024年12月，一審駁回了原告耿美玉的訴求，稱饒毅的質疑是科學領域的爭議，鼓勵真相越來越清晰。 2024年7月，上海市第一中級人民法院再次駁回耿某的上訴，維持原判。 [13,14]

裁判的水平決定了比賽的精彩程度，以及科學、公正、公正。 特別是，first-in-class新藥的獲批關係到公眾的生命和健康。 建立具有國際水準的審評審批機構，能夠承擔起保護中國人民健康的工作，也是我國創新發展的重要組成部分。

筆者認為，中國首個創新藥是開端。 我們要慎重對待各類同類首創藥物，以敬畏的科學精神，積極參與到世界創新的競爭浪潮中。 作為從事一流新藥行業工作者，我們面臨著各種科學實驗，每乙個研究記錄和試驗過程都必須及時、真實地書寫出來。

鼓勵所有一流的藥物同行！

作者對所有FIC新藥工作者表示敬畏：“最先創新藥物的科學家的研究工作，就像太空人乘坐宇宙飛船，飛向千里之外的月球或火星，探索人類健康的靈丹妙藥。 每一次FLC航程都充滿了各種風險和不確定性，希望投資者、FIC參與者能夠深刻理解FIC航程中的困難，只有相互理解，尊重各方利益，齊心協力，配合良好，才能使FLC航程圓滿成功。

感謝萬明和徐凱文在作者寫作中對文獻查詢和文章文字審閱的幫助和支援。

注意：參考文獻省略。