昨日（1月29日），美國食品藥品監督管理局（FDA）敲定了兩份指導檔案，以幫助生物製藥公司加快審批：乙份是基因編輯基因**，另乙份是體外生產的CAR-T細胞產品。
最終的19頁基因組編輯指南清楚地說明了FDA對使用加速批准的支援，正如FDA**之前發出的訊號，如Peter Marks：FDA支援對GE的“基因編輯”產品使用加速批准，並鼓勵製造商在臨床試驗開發的早期討論GE產品對此類專案的潛在資格。 包括建議的替代終點或中間臨床終點。
2022 年 3 月的草案與最終版本之間的差異還包括澄清了對一次性基因編輯元件的建議（例如，在製造主細胞庫時，“轉基因元件的資訊和檢測程度可能會降低”），這是基於結果分析的預期，而不是對具有靶點潛在毒性的非臨床研究的考慮。
同時，這份長達36頁的CAR-T**開發最終指南提供了有關化學品生產和控制、藥理學和毒理學以及臨床研究設計的具體建議。
對 2022 年 3 月草案的修改包括澄清指南的範圍、增加對癌症適應症的關注、從既往接受過 CAR-T 細胞的患者中生產細胞幼稚材料的建議、表達多種遺傳元件的 CAR-T 細胞效力的詳細資訊、穩定性研究和臨床監測。
雖然這些建議是針對CAR-T細胞產品的，但大多數指南可以應用於其他轉基因淋巴細胞產品，如CAR自然殺傷（NK）細胞或T細胞受體（TCR）修飾的T細胞。
在整個指南中，FDA 還對同種異體和自體 ** 進行了不同的標記和區分。
認識到開發、生產和測試CAR-T細胞的困難，FDA在指南中寫道，製造過程涉及“複雜的多步驟程式，這些程式可能在不同批次的產品之間產生差異。
鑑於這種可變性，FDA表示，控制生產過程以及適當的中間過程測試和批次放行測試至關重要。 此外，FDA強調了在研究早期階段獲得的表徵資料的重要性，這些資料用於指導後續開發階段的發布標準，以確保一致性。
指南中的建議還包括非臨床試驗部分，FDA認為這是必要的，但由於此類產品固有的生物學複雜性和可變性，以及用於測試安全性和活性的合適動物模型的可用性有限，因此可能具有挑戰性。 考慮到這些挑戰，FDA建議採用逐案測試策略，結合相關產品的現有非臨床和臨床知識，以支援CAR-T細胞在擬議試驗中的使用。
臨床建議涵蓋了評估CAR-T**的早期腫瘤學試驗的考慮因素，包括安全性評估和監測建議。
BIO組織評論了草案中的一句話：“精心設計的早期臨床研究對於確定產品的安全性、風險緩解措施的有效性、劑量反應關係、基於適應症差異的最佳劑量差異、療效的初步證據和生產可行性至關重要。 但FDA在最終檔案中保留了這句話，只對風險緩解部分進行了細微的調整。
FDA 還提供了一些適當終止臨床試驗的例子——根據某些不良事件 （AES） 的發生率終止研究的標準，例如嚴重 AES 的預期顯著增加、意外嚴重的 AES 或 CAR-T 細胞給藥後 30 天內的任何死亡。
這些安全建議是在對患者在接受 CAR-T 藥物後發生繼發性 T 細胞癌的可能性進行數月的調查中提出的**。 截至 2023 年底，FDA 在收到 CAR-T 產品後記錄了 22 例 T 細胞癌病例**，截至上週，其中約三分之一的病例仍在調查中。 在進行基因測序的所有三例惡性轉殖病例中均檢測到 CAR 插入，表明 CAR-T** 可能是乙個潛在的致病因素。