背景：
在多種小兒腦腫瘤中發現了導致 MAPK 通路（絲裂原活化蛋白激酶通路）的組成型遺傳改變，例如，BRAF V600 突變存在於大約 20% 的小兒低級別膠質瘤 （LGG） 中，尤其是多形性黃色星形細胞瘤和神經節膠質瘤。 這些腫瘤對標準化療反應不佳，有轉化為高階別膠質瘤的風險，無進展生存期和總生存期比 BRAF V600 野生型腫瘤更差。 既往研究表明，達拉非尼和維羅非尼等BRAF抑制劑對BRAF v600突變患兒LGG有效且安全，BRAF+MEK抑制劑聯合BRAF+MEK抑制劑**可提高黑色素瘤**和BRAF v600突變非小細胞肺癌的療效。 然而，這些組合對兒童惡性腫瘤的影響尚未得到研究。
本研究 （NCT02124772） 是一項 I II 期多中心、開放標籤研究，旨在評估 MEK 抑制劑曲美替尼作為單一藥物以及與達拉非尼***難治性兒童惡性腫瘤聯合使用的最佳劑量、安全性和有效性。
研究方法：
1. 研究設計與患者選擇
本研究由四個部分組成（例如圖1指示）：A 部分是曲美替尼單藥治療的劑量遞增;B 部分是用於疾病特異性擴增的曲美替尼; C 部分是曲美替尼 + 達拉非尼的劑量遞增; D 部分是曲美替尼 + 達拉非尼，用於疾病特異性擴增。
本研究的主要目的是確定曲美替尼在兒科患者中的 RP2D（II 期研究的推薦劑量）。 次要目標包括確定達拉非尼 + 曲美替尼在兒科患者中的 RP2D 值，並分析曲美替尼聯合或不聯合達拉非尼的藥代動力學 （PK）、安全性、耐受性和有效性。
入組患者均為難治性小兒惡性腫瘤患者（已用盡任何可能的方式，包括手術、放療、化療或兩者的組合）。 Karnofsky Lansky 評分為 50 分，年齡 1 個月（A 部分和 B 部分）或 12 個月（C 部分和 D 部分）至 18 歲。 A 部分招募實體瘤患者（不需要有 BRAF V600 突變），B 部分包括：神經母細胞瘤、BRAF 融合的 LGG、NF1 相關叢狀神經纖維瘤 （PN） 和具有 BRAF V600 突變的腫瘤。 在 C 部分和 D 部分，腫瘤必須具有 BRAF V600 突變; D 部分包括 LGG 和朗格漢斯細胞組織細胞增生症 （LCH）。圖1
圖1：研究設計。 注：A：無BRAF V600突變的實體瘤患者; b：根據藥代動力學以及 0025mg kg 和 004mg kg劑量的耐受性，中間劑量增加; C：先前確定的達拉非尼單藥治療的 RP2D**：年齡 < 12 歲為 5 歲25mg/kg；12 歲是 4 歲5mg kg，每日兩次，劑量相同; D：兩名 BRAF V600 突變 HGG 患者被納入 C 部分。 縮寫：DAB：達拉非尼; HGG：高階別膠質瘤; LCH：朗格漢斯細胞組織細胞增生症; LGG：低級別膠質瘤; NF1：1型神經纖維瘤病; PN：叢狀神經纖維瘤; RP2D：II期臨床試驗推薦劑量; 電車：曲美替尼。
二、研究方法
曲美替尼單藥治療的初始劑量（00125 mg kg，每日一次，片劑或口服溶液）是 **rp2d （2 mg d） 的 50%。初步評估了三個劑量梯度。 025 和 004mg kg，每日一次），隨後增加劑量梯度（0032毫克公斤，每日一次）。根據曲美替尼單藥治療**的結果，其中兩種劑量（0025 毫克 kg，每日一次，0032 mg kg，每日一次）與達拉非尼聯合使用。聯合使用，達拉非尼的起始劑量是先前確定的兒童（12歲以下）的RP2D25mg/kg；12歲以上，4歲5mg kg，膠囊或口服混懸液，每天分成兩個等劑量）50%;達拉非尼 50% RP2D 和 100% RP2D 與曲美替尼聯合進行評估。 **持續到出現無法耐受的毒性、疾病進展或缺乏臨床療效，或患者的醫生決定停藥**。 研究者認為，在所有患者的研究結束時（2020 年 12 月 29 日），達到臨床療效的患者有資格繼續進行長期隨訪的研究 （NCT03975829）。
發現：
2015年1月15日至2020年12月29日共入組139例患者圖1。A 部分和 B 部分共有 91 例患者接受了曲美替尼單藥治療**，包括 BRAF V600 突變 LGG （n=13）、BRAF 融合 LGG （n=25）、BRAF 野生型或未知膠質瘤 （n=10）、神經母細胞瘤 （n=12） 和 NF1 相關 PN （n=31）。 A 部分和 B 部分的中位**持續時間分別為 24 個月和 19 個月。 在 C 部分和 D 部分，共有 48 名患者接受了達拉非尼 + 曲美替尼**，包括 BRAF V600 突變型 LGG （n=34）、hgg （n=2） 或 LCH （n=12）。 C 部分和 D 部分的中位**持續時間分別為 21 個月和 24 個月。
1.劑量探索部分（A和C）的劑量限制性毒性和RP2D。
在A部分（曲美替尼單藥治療**）中，有48個可評估的DLT。 其中，8 例 （17%） 的劑量為 0025 mg kg （n=3） 和 0在04 mg kg（n=7）時，發生了10例DLT，大多數（7例）為3級; 1例為2級（無法耐受的粘膜炎症）。 當劑量為0時兩個 4 級 DLT（低鈉血症和低血壓），劑量為 04 mg kg。 因此，該劑量的耐受性較差。 根據 PK 資料估計，如果 0當劑量梯度為025mg kg時，約23%的6歲以下患者未能達到目標劑量。 因此，研究人員設定了乙個中間劑量（0032 mg kg，每日一次），發現劑量是可以耐受的，並且不存在 DLT。因此，曲美替尼的RP2D為：0032 mg kg，每日一次（6歲以下患者）; 0.025 mg kg，每日一次（適用於 6 歲以上的患者）。
C 部分（達拉非尼 + 曲美替尼）未表現出 DLT，也未達到最大耐受劑量。 無論有沒有達拉非尼，曲美替尼都不會限制劑量。 因此，上述確定的曲美替尼劑量加100%先前確定的達拉非尼RP2D（525 毫克 kg，4 歲以上患者 12 毫克5毫克公斤，每天兩次等劑量服用）。
2. TGG with BRAF V600 mutation 聯合或不聯合曲美替尼聯合或不聯合達拉非尼的療效和安全性**
本研究共納入 49 例具有 BRAF V600 突變的神經膠質瘤患者。 其中，47 例 LGG 患者和其餘 2 例 HGG 患者也被納入分析。 13例患者接受曲美替尼單藥治療**，36例患者接受達拉非尼+曲美替尼聯合治療**。 詳細討論患者的基線特徵和**表1（詳見原文）。
圖2在BRAF v600突變LGG患者中，與基線相比，雙垂直直徑的可測量病變乘積相對於基線的最佳百分比變化。在大多數患者中，腫瘤的大小縮小。 在接受曲美替尼單藥治療**的 13 例 BRAF V600 突變 LGG 患者中，2 例通過獨立審查獲得 PR，6 例在首次給藥後 12 周穩定。 未達到中位緩解持續時間 （DOR），估計 24 個月 DOR 率為 100%。 對於接受達拉非尼+曲美替尼**的BRAF V600突變膠質瘤患者，36例患者中有9例達到PR，23例患者（64%）在獨立審查後病情穩定。 DOR中位數為336 個月，估計 24 個月的 DOR 率為 80%。（表 2）。。接受曲美替尼單藥治療**的患者的中位PFS為164個月時，接受曲美替尼+達拉非尼**治療的患者的中位PFS為369個月（表 2，圖 3）。
圖 2：BRAF V600 突變的 RGG 患者的療效持續時間和可測量病變面積的最佳百分比變化（獨立審查）。 （a） 接受曲美替尼單藥治療的 BRAF V600 突變 LGG 患者的反應持續時間**; （b） 達拉非尼 + 曲美替尼聯合治療的療效持續時間**; （c） 在接受曲美替尼單藥治療後，可以測量 BRAF V600 突變 LGG 患者病變雙垂直直徑乘積相對於基線的最佳百分比變化**; （d） 在接受達拉非尼 + 曲美替尼聯合治療**後，可以測量病變雙垂直直徑乘積相對於基線的最佳百分比變化。
所有BRAFV600突變膠質瘤患者均有至少一次不良事件，所有不良事件均與**（表 3）。。在曲美替尼單藥治療組中，最常見的**相關不良事件（traes）是甲溝炎（n=7;54%））、腹瀉和**幹（各6例; 46%）。9例（77%）和7例（54%）患者分別因不良事件而減少、停藥或停藥; 只有2例患者因皮疹停藥。 在聯合**組中，最常見的特徵是發熱（n=18;50%）和**幹（n=15;42%）。11 例 （72%） 和 8 例 （22%） 患者分別接受 AAE 治療，導致達拉非尼 + 曲美替尼的劑量減少、中斷或停藥。 2例患者因心臟射血分數降低而停藥。 在BRAF V600突變LGG患者中，曲美替尼聯合或不聯合達拉非尼**組均無死亡病例。
表 2：BRAF V600 突變 RGG 患者的有效性總結
縮寫：CBR：臨床獲益率; Cr：完全反應; DOR：反應持續時間; ORR： 客觀緩解率; PD：疾病進展; PFS：無進展生存期; PR： 部分反應; SD，疾病穩定。 本研究未使用 MR; 符合 MR 標準的患者被認為是 SD 患者。
圖 3：接受 PFS（獨立審查）的患者單獨使用曲美替尼**（A） 或達拉非尼 + 曲美替尼聯合**（b）。
表 3：BRAF V600 突變（上圖）和 AES 疑似與研究相關的 BGG 患者的安全性總結**
討論
本研究是第一項 I 期和 II 期臨床研究，評估曲美替尼聯合或不聯合達拉非尼***治療難治性小兒惡性腫瘤。 在藥代動力學分析的指導下，對曲美替尼單藥治療和聯合治療**進行有效劑量探索，並確定最佳劑量。 此外，曲美替尼聯合或不聯合達拉非尼已證明對LGG中BRAF V600突變的兒童有效和安全性，這與**BRAF V600突變實體瘤的療效相似。 發熱是最常見的聯合治療**，但只有一名患者停藥。 2 例鞍上下丘腦腫瘤患者出現電解質紊亂（低鈉血症、高鈉血症），提示有電解質異常病史，包括有糖尿病病史的患者，應密切監測其血清電解質水平。
患者的反應是持久而迅速的，大多數結果發生在 2 個月內，持續時間更長。 曲美替尼與達拉非尼聯合使用似乎更有效，客觀緩解率為 25%，而單藥治療為 15%**。 中位PFS聯合**也優於單藥**，因此FDA批准達拉非尼聯合曲美替尼**用於6歲以下不可切除的轉移性BRAF V600E突變實體瘤患者，腫瘤進展且沒有令人滿意的替代**方案。 最近宣布的一項 II 期隨機試驗將達拉非尼 + 曲美替尼與標準化療用於 LGG 治療既往未接受過治療的 BRAFV600 突變兒童** （NCT02684058），支援使用 BRAF+MEK 抑制劑作為這些腫瘤的新****。
參考資料： Eric Bouffet et al efficacy and safety of trametinib monotherapy or in combination with dabrafenib in pediatric braf v600-mutant low-grade glioma. j clin oncol, 2022
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作者通過： Kong Chenchen.
審稿人：張俊平.
排版：張晶晶。