在上一期中，我們簡要回顧了我們對組蛋白的了解。 組蛋白是核小體的組成部分，通過調節染色質狀態來控制基因表達。 組蛋白的翻譯後修飾被認為通過影響染色質密度或募集其他蛋白質複合物來發揮基因表達調控作用，常見的修飾包括甲基化、乙醯化、磷酸化、泛素化等等。 小恒將一一介紹這些常見的組蛋白修飾，今天讓我們從甲基化開始。
、組蛋白甲基化位點
組蛋白甲基化主要發生在 H3 和 H4 的鹼性氨基酸上，即賴氨酸、精氨酸和組氨酸。 賴氨酸殘基可以是單甲基化 （me1）、二甲基化 （me2） 或三甲基化 （me3）; 精氨酸可以是單甲基化 （me1）、對稱二甲基化 （me2s） 或不對稱二甲基化 （me2a）; 也有報道稱，組氨酸主要是單甲基化的，但仍需進一步驗證[1]。 研究最廣泛的組蛋白甲基化位點是 H3 和 H4 的賴氨酸，包括 H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79 和 H4K20; 此外，精氨酸甲基化位點包括 H3R2、H3R8、H3R17、H3R26 和 H4R3。
、組蛋白甲基化分布
組蛋白不同位點的甲基化修飾可以產生不同的生物學效應。 H3K4和H3K36甲基化發生在轉錄活性基因組區域，並參與轉錄啟用[2,3]。 H3K9Me3 2 和 H3K27Me3 常見於轉座子和非活性基因上，它們通過募集與核小體結合並改變染色質結構的蛋白質複合物來抑制轉錄。 h3k9me3修飾富集於異染色質，h3k9me2通常參與常染色質的基因沉默。
、組蛋白甲基化的調節
與DNA甲基化和RNA甲基化類似，組蛋白甲基化修飾是可逆的，通常處於動態平衡狀態。 組蛋白可以通過“寫入”酶（組蛋白甲基轉移酶 [HMTS]）甲基化，通過“擦除”酶（組蛋白去甲基化酶，HDMS）去除，並被“讀取器”（組蛋白甲基化識別蛋白）識別以調節染色質結構，從而調節基因表達。
組蛋白甲基轉移酶（HMT
組蛋白甲基化發生在 Lys 和 ARG 側鏈中，分別由賴氨酸甲基轉移酶 （KMTS） 和精氨酸甲基轉移酶 （PRMT） 催化。
kmts迄今為止，已經鑑定出兩個蛋白酶家族來催化甲基從 S-腺苷甲硫氨酸轉移到組蛋白賴氨酸殘基，即含有 SET 結構域的蛋白和 Dot1L 蛋白。 在人類中，有 55 種含有 SETdomain 的蛋白質，其中一半具有 KMT 活性，SETD3 是一種組氨酸甲基轉移酶，部分酶活性未知。 SET結構域是組蛋白甲基轉移酶的重要組成部分，負責甲基轉移酶的酶催化活性，主要KMTS有SET1、SET2、MLL、SUV39、EZH等家族。 另一種無SET的DOT1L蛋白主要負責催化H3K79甲基化，此類蛋白的種類較少。
prmts哺乳動物細胞含有三種型別的甲基化精氨酸殘基，即單甲基化精氨酸（MMA，RME1）、對稱二甲基化精氨酸（ADAM，RME2A）和非對稱二甲基化精氨酸（SDMA，RME2S），其中MMA是SDMA和ADMA之間的中間體，其中ADAM是最常見的形式。 組蛋白精氨酸甲基化主要由PRMTS家族的9個成員催化，按催化活性分為型酶（PRMT和8）、型酶（PRMT5和9）和型酶（PRMT7）。 型酶和型酶分別催化SDMA和ADMA，MMA由型酶產生。
組蛋白去甲基化酶（HDM
賴氨酸去甲基化酶（KDM
已經鑑定出參與甲基化賴氨酸去甲基化的一大家族蛋白酶，該家族進一步分為含有 FAD 依賴性胺氧化酶結構域的 KDM1 和含有 Fe 依賴性 JMJC 結構域的雙加氧酶 （KDM2-8）。 KDM1 可以去除單甲基化和二甲基化標誌物，但不能去除三甲基化形式，其胺氧化酶結構域使賴氨酸胺基團氫化形成不穩定的亞胺基團，隨後自發水解為甲醛。 KDM2-8 亞家族去除了賴氨酸的三種甲基化形式，JMJC 結構域的去甲基化活性需要 fe-酮戊二酸 （2-OG） 和氧將甲基轉化為羥甲基，然後以甲醛形式釋放。
精氨酸去甲基化酶
精氨酸去甲基化酶的研究仍未充分。 鑑定出的精氨酸去甲基化酶是精氨酸脫亞胺酶 4 （PADI4）。 PADI4 通過將精氨酸轉化為瓜氨酸來去除甲基化，這一過程實際上並不被認為是去甲基化，但由於精氨酸到瓜氨酸轉化過程中甲基的丟失而被去甲基化。 此外，PADI4 並不特異性靶向甲基化精氨酸，它作用於甲基化和非甲基化精氨酸。
組蛋白甲基化識別蛋白質
組蛋白甲基化位點的識別是通過具有甲基結合結構域的蛋白質實現的，賴氨酸甲基化和精氨酸甲基化的結構域可能不同。 識別組蛋白賴氨酸甲基化的結構域包括 PHD、chromo、WD40、tudor、雙串聯 tudor、MBT、錨蛋白重複序列、ZF-CW 和 PWWP，並且包含這些結構域的蛋白質家族可識別不同的賴氨酸甲基化形式。
對精氨酸甲基化識別蛋白的研究有限，還需要更多的實驗驗證。 已經發現 DNA 甲基轉移酶 DNMT3A 的 ADD 結構域可以識別 H4R3Me2 但不能識別 H4R3Me2A，從而將組蛋白精氨酸甲基化和 DNA 甲基化聯絡起來。 此外，TDRD3 是一種轉錄共啟用因子，其 TUDOR 結構域可識別 H3R17Me2A 和 H4R3Me2A，從而富集和啟用或促進轉錄起始位點的基因轉錄。
本期主要簡要介紹組蛋白甲基化的型別以及相關的修飾酶和識別蛋白，我們將在下一期繼續介紹不同型別的甲基化形式。漢恆生物專注病毒包裝十餘年，如有需求歡迎隨時聯絡諮詢
引用
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