基因編輯是一項重要的生物技術，可以幫助人們更好地了解和修改生命。 在過去的幾十年裡，科學家們一直在努力開發基因編輯工具，以實現精確的轉基因和基因改造。 然而，傳統的基因編輯工具，如巨核酸酶、ZFNS和TALENS使用蛋白質來識別和切割DNA，編輯位點的重程式設計是困難的。 雖然廣泛使用的CRISPR-Cas系統具有良好的編輯能力，但仍存在PAM序列限制、分子量大、蛋白免疫原性等諸多問題。 因此，研究人員一直在尋找新的基因編輯工具，以提高編輯效率和準確性。
近日，清華大學生命科學學院劉俊傑課題組取得了重大突破。 他們在基於RNase的基因編輯研究中開闢了新的道路，發現了一種名為Hyer（水解核酸內切酶）的催化RNA。 與傳統的基因編輯工具不同，HYER可以特異性切割RNA和DNA，以實現哺乳動物細胞基因組的位點特異性編輯。 與CRISPR-Cas系統相比，HYER不需要蛋白質參與，其底物識別和切割完全由RNA分子自主完成。 這項研究的結果有望成為繼CRISPR之後的新一代基因編輯底盤工具。
（1） 巨核酸酶、ZFNS和TALENS的侷限性
巨核酸酶、ZFNS 和 TALENS 是歷史上最早開發的基因編輯工具之一。 它們通過蛋白質與 DNA 的特異性結合來實現其編輯功能。 然而，這些工具的編輯站點重新程式設計相對困難，限制了它們的應用範圍。
（2）CRISPR-Cas系統的突破
CRISPR-Cas系統是當今最常用的基因編輯工具之一。 它通過 RNA 引導的蛋白質核酸酶實現 DNA 的特異性切割。 與以前的工具相比，CRISPR-Cas系統具有更好的編輯位點重程式設計能力。 但仍存在PAM序列限制、分子量大、蛋白免疫原性等問題。
（3）HYER的發現與特點
Hyer來源於細菌反向poson，這是一種可以“複製和貼上”在宿主基因組上的移動元件。 通過廣泛的生物資訊學篩選，劉俊傑的團隊發現，細菌基因組中有許多緻密的II類C型內含子不編碼蛋白質。 這些內含子編碼的獨特組分 RNA 分子可能具有不依賴蛋白質的切割能力，並且可以通過 RNA 分子自主識別和切割底物。 在實驗中，研究人員發現，這些RNA分子在廣泛的離子濃度和溫度範圍內具有顯著的RNA和DNA水解切割活性。 因此，研究人員將這些RNA分子命名為Hyer（水解核酸內切酶）。
（1）Hyer的DNA切割能力
研究人員發現，HYER可以對DNA進行特異性切割，並實現攜帶CCDB毒力基因的質粒的靶向切割。 在真核細胞基因組中，hyer可以引入雙鏈斷裂並產生編輯效應。 但是，HYER的編輯效率需要進一步提高和優化。
（2） HYER的可程式設計性
基於Hyer的三維結構和合理的設計，研究人員證明了Hyer具有良好的可程式設計性。 他們可以根據底物序列靈活設計裂解產物的序列和長度，通過修改回文序列和識別序列，實現不同樣式和長度的切割產物。
（3）HYER與RNA世界假說的關係
研究人員認為，Hyer的發現和進化支援了RNA世界假說。 在進化過程中，第二類內含子的RNA逐漸被蛋白質取代，形成具有蛋白質催化功能的內含子。 這一發現不僅拓展了對RNA世界假說和RNA催化功能的認識，也為創造具有自主智財權的新型核酸操作底盤工具奠定了基礎。
清華大學生命科學學院的劉俊傑研究小組發現了一種具有DNA切割能力的催化RNA，名為HYER。 與傳統的基因編輯工具不同，Hyer可以特異性地切割RNA和DNA，並實現基因組編輯。 目前，HYER的編輯效率有待提高和優化，但本研究結果為新一代基因編輯工具的開發和應用提供了新的方向。 此外，Hyer的發現擴充套件了對RNA世界和RNA催化功能的理解。 未來，科學家們可以進一步探索HYER的潛力，提高其編輯能力，並深入研究RNA世界的起源和進化。 希望通過這些努力，能夠為基因編輯技術的發展和應用帶來更多的突破和創新，為人類生命科學的進步做出貢獻。