近年來，以免疫檢查點抑制劑（ICIS）為代表的腫瘤免疫**被認為是癌症領域最成功的方法之一**，但對患者的益處有限，即使在患者受益後，仍可能出現耐藥性。
2024年2月20日，復旦大學董瓊珠、秦倫秀、陸璐聯合在Cell Reports Medicine**肝細胞癌上發表題為“Disruption of Mertk Increases the Efficacy of Checkpoint Inhibitor by Enhancing Ferrotosis and Immune Response In”的聯合通訊，表明靶向MERTK可以通過增強肝細胞癌的鐵死亡和免疫反應來提高免疫檢查點抑制劑的療效。
在這項研究中，研究人員證明，MER原癌基因酪氨酸激酶（MERTK）在兩種ICI耐藥的HCC小鼠模型和接受抗PD-1 PDL1**的HCC患者中高度表達，並且MERTK是導致HCI中ICIS耐藥的“罪魁禍首”之一。 從機制上講，MERTK通過ERK SP1通路上調SLC7A11的表達來抑制肝癌細胞的鐵死亡，並通過募集髓源性抑制細胞（MDSC）促進肝細胞癌中免疫抑制性腫瘤微環境（TME）的形成，從而使肝細胞癌對PD-1 PD-L1產生耐藥性。 Sitr**atinib 是一種 MERTK 抑制劑，通過促進腫瘤細胞中的鐵死亡和減少 MDSC 浸潤到 TME 中，使耐藥 HCC 對 PD-L1** 敏感。
肝細胞癌 （HCC） 仍然是乙個全球性的健康挑戰，全球發病率不斷上公升。 臨床上，大多數肝細胞癌患者被診斷為晚期疾病，選擇有限。 最近，免疫**，如ICIS抗CTLA4、抗PD-1、PD-L1，它們的組合或與其他藥物的聯合使用，在癌症患者中取得了無與倫比的成功。 此外，納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗等 ICIS 目前已獲得 FDA 批准用於全身性 HCC**。 然而，由於對抗 PD-1 PD-L1** 的耐藥性頻繁出現，緩解率仍遠未令人滿意，並且僅在約 15%-20% 的 HCC 患者中觀察到總體獲益率。 因此，迫切需要確定患者選擇的最佳生物標誌物，並確定克服這種耐藥性的有效靶點。 Mertk 是酪氨酸受體激酶 TAM 家族（Tyro3、AXL 和 MertK）的成員，在多種惡性腫瘤中高度表達，包括 HCC（人類蛋白質圖譜：ProteinAtlasorg)。同源蛋白生長抑制特異性蛋白6（GAS6）和蛋白S（PROS1）是MERTK活化的天然配體，可誘導MERTK的同源二聚化和自磷酸化，啟用MEK ERK、PI3K AKT和JAK STAT等下游通路，從而促進腫瘤細胞增殖、抗凋亡、抑制炎症和腫瘤惡性過程。 最近的研究表明，MERTK作為一種代謝調節劑，通過整合有氧糖酵解和氧化磷酸化，在調節HCC生長中發揮關鍵作用。 此外，MERTK的受體配體活性已在多種免疫細胞型別中得到證實，對癌症的免疫具有重要意義**。
機理模型圖（圖由Cell Reports Medicine提供） 鐵死亡作為一種代謝調節的細胞死亡形式，在癌症生物學中起著重要作用。 近年來，越來越多的證據表明，抑制鐵死亡與對傳統癌症的耐藥性密切相關**，靶向鐵死亡可能提供癌症的可能性**。 最近，研究表明，在免疫**過程中調節鐵死亡可以重塑腫瘤免疫微環境，導致T細胞介導的腫瘤消除。 在肝細胞癌中，鐵死亡已被證明與對腫瘤**的耐藥性（例如靶向**和化療）有關。 本研究表明，MERTK上調腫瘤細胞SLC7A11表達並抑制鐵死亡，同時通過在HCC微環境中募集MDSCs來促進腫瘤TME，導致抗PD-L1**耐藥。 靶向 MERTK 是提高 PD-L1 抗體有效性的有效策略**。 在PD-L1耐藥肝細胞癌中，MERTK抑制劑Sitr**atinib與ICIS聯合使用可有效增加腫瘤細胞的鐵死亡，減少肝癌微環境中MDSCS募集，促進CD8+ T細胞活化。 綜上所述，該研究表明，MERTK可作為ICB療效的**標誌物，是克服HCC抗PD-1 PD-L1耐藥性的潛在靶點。 原文鏈結：