IL-17A 失調與嚴重哮喘的氣道炎症和重塑密切相關。 然而，調節IL-17A的分子機制仍不清楚。
2024年12月22日，來自廣東醫科大學的Tianwen Lai、Jing Tang和Xiao Gao聯合在Nature Communications上發表了題為“Epithelial Sirt6 Governs IL-17A pathogenicity and drive allergic airway inflammation and remodeling”的研究** 本研究以上皮sirtuin 6（SIRT6）為表觀遺傳調節因子，控制IL-17A在重症哮喘中的致病性。 SIRT6特異性敲除小鼠可以通過抑制IL-17A介導的炎症趨化因子和間充質重程式設計來對抗過敏原誘導的氣道炎症和重塑。
在機制上，SIRT6 直接與 ROR T 相互作用，並通過其 PPXY 基序介導 ROR T 在 192 位的脫乙醯化。 SIRT6 促進 ROR T 募集到 IL-17A 基因啟動子並增強其轉錄。 在重度哮喘患者中，SIRT6的高表達與氣道重塑和疾病嚴重程度呈正相關。 SIRT6抑制劑（OSS 128167）顯著減少小鼠的氣道炎症和重塑。 綜上所述，這些結果揭示了SIRT6在調節重症哮喘IL-17A中的致病功能，提示SIRT6可能成為重症哮喘的潛在靶點。
哮喘是一種慢性氣道炎症性疾病，影響全球3億患者，其中重度哮喘患者佔<10%，但佔臨床費用和死亡率的最大份額。 慢性氣道炎症和氣道重塑是指支氣管的結構變化，是嚴重哮喘的關鍵病理特徵。 氣道重塑的程度與肺功能下降和類固醇抵抗密切相關。 然而，嚴重哮喘中氣道炎症和重塑過程的機制尚不完全清楚。 重度哮喘患者有嗜酸性粒細胞性炎症或中性粒細胞性炎症或混合性粒細胞性（嗜酸性粒細胞性和中性粒細胞性炎症）。 常見的室內和室外環境暴露會影響哮喘的氣道炎症。 氣道上皮細胞是暴露於環境因素的第乙個部位，導致慢性炎症的發展，並最終導致氣道重塑。 HDM是蟎蟲過敏原和微生物產物的複雜混合物。 LPS是一種受革蘭氏陰性菌膜和環境汙染影響較大的內毒素，LPS的水平與哮喘的嚴重程度和肺功能下降有關。 病理過程包括上皮-間充質轉化 （EMT）、肌成纖維細胞轉化和細胞外基質 （ECM） 沉積的組合。 最近的研究表明，白細胞介素 （IL） 17A 在 EMT 過程中起著關鍵作用，並導致嚴重的哮喘。 與其他哮喘表型不同，IL-17A 相關的中性粒細胞性哮喘 （NA） 表型表現出頻繁的哮喘加重或更嚴重的哮喘。 IL-17A 促進氣道杯狀細胞增殖、粘液分泌過多和纖維化，從而促進氣道重塑。 然而，這種細胞因子如何促進氣道炎症和重塑，並加速嚴重哮喘的疾病進展仍不清楚。 乙醯化是一種廣泛發生的蛋白質表觀遺傳修飾，參與多種生物過程。 乙醯化狀態由組蛋白脫乙醯酶 （HDAC） 和組蛋白乙醯轉移酶 （HAT） 的複雜平衡維持。 近年來，研究了sirtuin脫乙醯酶家族（SIRT1-SIRT7）的生理功能。 在7種sirtuins中，SIRT6在調節細胞增殖、應激反應、基因組穩定、能量平衡和衰老方面起主導作用。 然而，SIRT6是否以及如何調節IL-17A在嚴重哮喘中的致病性尚未破譯。
SIRT6抑制劑OSS 128167可防止哮喘小鼠的氣道重塑（圖片由Nature Communications提供） 該研究使用各種人類樣本（例如，氣道活檢樣本、支氣管肺泡灌洗液 [BALF]、外周血）和不同的嚴重哮喘小鼠模型，確定上皮 SIRT6 是嚴重哮喘進展期間 IL-17A 分泌的重要表觀遺傳調節因子。 SIRT6 的缺失或抑制導致氣道上皮細胞中 IL-17A 分泌受損，並通過 ROR T-K192 脫乙醯化改善嚴重哮喘的氣道重塑。 綜上所述，這些資料支援了阻斷 SIRT6 可以預防 IL-17A 介導的嚴重哮喘氣道炎症和重塑的假設。 參考訊息：