評論 |邵峰（中國科學院院士）。， 王福生愛滋病，也稱為獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的。 HIV感染患者失去大量的CD4+ T淋巴細胞，導致免疫缺陷。 作為免疫系統最重要的成員之一，CD4+ T淋巴細胞在細胞和體液免疫反應中都起著關鍵作用。 晚期愛滋病患者血液中的CD4+ T淋巴細胞幾乎完全丟失，使免疫系統完全喪失了對常規病原體感染的防禦能力，導致機會性感染和死亡。 自愛滋病爆發（1981年）以來的40多年裡，科學家們一直想知道為什麼HIV感染會導致如此大比例的CD4 + T淋巴細胞在患者的免疫系統中死亡。 儘管CD4 + T淋巴細胞是HIV感染的主要靶細胞，但研究發現，當患者的病毒滴度達到峰值時，每1000個CD4 + T淋巴細胞中只有不到1個直接感染HIV。其他研究發現，大多數死亡的CD4 + T淋巴細胞沒有可檢測到的病毒核酸或蛋白質。這表明HIV可能以一種不依賴於直接感染的方式導致大量CD4+ T淋巴細胞死亡。 事實上，HIV**與非洲靈長類動物攜帶的靈長類獲得性免疫缺陷病毒（SIV）有關，大約40種非洲靈長類動物是SIV的天然宿主，包括經過充分研究的黑白眉猴和非洲綠猴。 SIV也主要感染非洲靈長類動物的CD4+ T淋巴細胞，該病毒的高複製水平與人類HIV感染相當。 有趣的是，SIV感染不會導致這些動物CD4 + T淋巴細胞的丟失，也不會導致免疫缺陷。由於在自然宿主中不具有致病性，SIV的存在在很長一段時間內都不為人所知，直到20世紀80年代，在研究其他傳染病的實驗過程中，非洲黑眉猴體液樣本中的SIV被錯誤地轉移到從未接觸過該病毒的亞洲獼猴身上， 導致亞洲獼猴患有免疫缺陷綜合症，CD4+T細胞大量丟失，與人類外觀一致為什麼SIV在同樣感染CD4+ T淋巴細胞的致病宿主亞洲獼猴中引起大量靶細胞死亡，而在自然宿主非洲猴中卻沒有？ 為什麼HIV感染會導致人類愛滋病？ 致病性是由病毒還是宿主決定的？ 這一系列問題一直是愛滋病研究領域的乙個長期存在的問題。 2024年2月29日，美國聖路易斯華盛頓大學（WUSTL）單梁教授的研究小組在cell該文章發表在the card8 inflammasome dictates hiv/siv pathogenesis and disease progression揭示了CARD8炎症小體在HIV感染中的關鍵作用。 
在早期階段，梁教授課題組的王乾坤博士首先報道了Card8炎症小體識別HIV蛋白酶（蛋白酶）的機制（詳見Bioart報告：專家評論科學 |在單束組HIV誘導的焦亡中發現炎症小體受體為愛滋病提供了新的思路**）。簡單來說，HIV 蛋白酶通過切割 Card8 蛋白的 N 端釋放功能活性 C 端 UPA 卡結構域，從而啟用 Caspase 1 和焦亡。 在這項最新研究中，王乾坤博士和博士生科林·克拉克（Kolin Clark）探索了不同靈長類動物的card8炎症小體功能。 通過基因組序列分析，他們發現card8存在於絕大多數脊椎動物中，並且upa-card結構域的蛋白質序列高度保守。 令人驚訝的是，非洲靈長類動物card8的卡結構域包含功能喪失突變，並且不同種類的非洲猴card8攜帶的突變各不相同。 例如，非洲黑白眉猴card8的卡域包含移碼突變，而非洲綠猴的卡域幾乎完全丟失。 當來自致病宿主的CD4+ T淋巴細胞暴露於HIV SIV時，病毒顆粒中的蛋白水解酶可以迅速引入細胞，導致card8炎症小體活化和焦亡。 整個過程不超過六個小時，細胞不需要被病毒感染，這就解釋了為什麼臨床上觀察到，死亡的CD4 + T淋巴細胞不含病毒的核酸或蛋白質。與致病宿主不同，當來自天然宿主的 CD4 T 淋巴細胞暴露於 SIV 病毒顆粒時，Card8 炎症小體的功能喪失避免了焦亡。 為了找到體內證據，作者將card8敲除人造血幹細胞移植到免疫缺陷小鼠體內建立了具有 card8 缺陷的人源化免疫系統。與對照組相比，人源化card8缺陷小鼠感染後HIV滴度較高，但CD4+ T淋巴細胞丟失明顯減慢，card8缺陷小鼠各器官CD4+ T淋巴細胞數量明顯高於對照組，進一步證實了card8炎症小體是HIV感染患者CD4+ T淋巴細胞丟失的主要原因。 可以說人類免疫反應加速和加深了HIV的致病性，SIV的自然宿主經過長時間的進化，識別出對SIV產生免疫耐受性的基因突變。 這項研究不僅為圍繞愛滋病發病機制40多年的謎團提供了最有力的解釋，也為如何更好地保護或恢復患者的CD4+ T淋巴細胞提供了方向。 儘管HIV**的混合物已被證明在阻斷病毒複製方面非常有效，但相當一部分患者在**後仍未恢復到CD4+ T淋巴細胞的正常水平。 在雞尾酒**上拮抗 card8 功能的藥物可能是一種幫助重建免疫系統功能的新策略。 
本文第一作者王乾坤博士即將以特聘研究員身份加入深圳灣實驗室，課題組的研究方向為病毒感染免疫，我們誠邀對感染免疫方向感興趣的副研究員、博士後、研究助理和研究生加入。 課題組待遇優良，為申請者提供充分的科研指導和良好的職業規劃，讓實驗室的每一位成員都能學到一些東西，歡迎聯絡！ 專家評論
邵峰（中國科學院院士、北京生命科學研究所） 焦亡是由Gasdermin（GSDM）家族的膜穿孔蛋白介導的程式性細胞壞死，伴隨著大量促炎因子的釋放。 作為 GSDM 家族中最早確定的成員之一，GSDMD 是一種相對充分研究的焦亡途徑。 在免疫細胞中，GSDMD 通常被經典炎症小體通路的 caspase-1 裂解啟用，誘導細胞焦亡。 另一方面，由非經典炎症小體半胱天冬酶-4 5（人）半胱天冬酶-11（地雷）啟用的 GSDMD 引發的焦亡更常見於非免疫細胞。 炎症小體是先天免疫系統的重要組成部分，其介導的焦亡是宿主對抗細菌和病毒感染的有效手段。 近二十年來，免疫細胞焦亡的研究主要集中在巨噬細胞上，淋巴細胞中是否存在炎症小體以及是否會發生焦亡一直是個問號。 2020 年，Hornung 和 Bachovchin 報道了一種小分子化合物 Val-BoroPro （VBP） 可以啟用靜息 T 細胞中的 caspase-1 以誘導焦亡，並證明這一過程是由 Card8 介導的。然而，目前尚不清楚card8是否是一種炎症小體受體，以及它識別什麼樣的致病訊號。 幾個月後，單束研究小組在《科學》雜誌上發表了一篇文章，報道了CARD8作為炎症小體的受體，特異性識別HIV病毒的蛋白水解酶，然後誘導T細胞焦亡（專家評論科學 |在單束組HIV誘導的焦亡中發現炎症小體受體為愛滋病提供了新的思路**）。。在這篇最新的CELL文章中，單光束研究小組進一步闡明了CARD8炎症小體在HIV感染中的生物學功能。 正常情況下，炎症小體啟用可以幫助身體有效防禦致病性感染，但這項研究發現，CARD8炎症小體在HIV感染中起著相反的作用。HIV感染的CD4 T淋巴細胞產生大量病毒粒子，需要CD4 T淋巴細胞處於活化階段，Card8的功能受到T細胞活化訊號的抑制活化的 T 細胞不會通過啟用炎症小體通路來阻斷病毒複製。 相反，靜息的T細胞雖然可以被HIV感染，但產生的病毒粒子很少，因此不支援HIV複製，但它們可以促進細胞和體液免疫系統防禦病毒感染。 不幸的是，靜息 T 細胞中的 card8 有效地識別 HIV 病毒蛋白水解酶，導致 GSDMD 啟用並誘導 T 細胞焦亡和 HIV 快速清除。 結果，Card8不僅不能抑制HIV複製，還會導致CD4 T淋巴細胞的丟失。 在數億年的進化中，病原微生物與免疫系統之間的鬥爭從未停止過，從噬菌體感染細菌開始。 宿主進化出多種炎症小體受體，以識別不同病原體的病原體，如DNA、RNA、蛋白質、多醣和其他物質。 CARD8在進化過程中的特異性抗病原作用尚不清楚，但它在改善HIV感染中的病毒致病性和加速免疫缺陷方面發揮了作用。 更有趣的是，非洲靈長類動物（SIV的天然宿主）為了在選擇壓力下降低致病性而丟失了Card8基因，這是大自然給出的解決方案。 專家評論
， 王福生梁教授課題組（中國科學院院士、解放軍總醫院第五醫學中心傳染病科主任醫師）採用基因敲除細胞系、人源化小鼠、人與非人靈長類動物樣本等多種實驗方法和動物模型，系統研究了SIV感染後Card8炎症小體引起的CD T淋巴細胞減少的機制。 結果表明，Card8在一些非人靈長類動物（如黑眉猴和非洲綠猴）中具有失活基因突變，使其成為SIV的天然宿主，具有非致病性。 在靈長類動物和Card8表達正常的人類中，當HIV進入CD4 T淋巴細胞時，在感應到HIV的蛋白酶後，啟用Card8分子，然後形成Card8炎症小體複合物，引起CD4 T細胞快速焦亡。 同時發現活化的CD4 T細胞可以在一定程度上削弱Card8的功能，限制HIV感染。 這些重要發現表明，CARD8炎症小體引起的CD4 T細胞焦亡是HIV感染後CD4 T細胞減少的新途徑。 抗病毒**藥物可以針對相關靶點進行設計，因此上述發現具有臨床意義。 同時，還有一些問題值得進一步關注**：與CARD8炎症小體類似，CD4 T細胞在HIV-1感染後也可以通過NLRP1通路介導的NSDMD啟用引起焦亡，兩者之間有什麼關係？ 哪條路是主要的？ 在HIV感染者中接受ART治療的人群中，以及在精英控制者和免疫重建失敗的人群中，Card8結構域是否存在突變？ 需要進一步研究card8炎症小體的生理作用及其在接受抗病毒**的愛滋病患者免疫重建過程中的作用。 原文鏈結：
引用
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