中性粒細胞是先天免疫的第一道防線廣泛參與腫瘤免疫迴圈、免疫編輯、免疫逃逸等重要過程。同時，中性粒細胞是人體內含量最豐富的白細胞型別，佔人體白細胞的40%至70%，是腫瘤微環境的重要組成部分。然而，中性粒細胞的半衰期短（6-8小時）和脆弱的細胞這些困難導致對中性粒細胞的大規模系統研究很少，無論它們是否發揮抗腫瘤或促腫瘤功能這是該領域爭議的焦點。 近年來，泛癌種尺度的腫瘤微環境研究如火如荼這種策略為中性粒細胞功能和表型的系統研究開闢了新的機會。 2024年3月5日，復旦大學附屬中山醫院樊佳院士和高強度中國科學院上海免疫與感染研究所研究員張曉明復旦大學生物醫學研究所研究員李楊研究員合作cell發表了一篇題為neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency研究**使用自檢資料 （79.）29%）和公共資料（2071%），基於肝癌、膽管癌、膽囊癌等17種癌症型別共225份143例患者的中性粒細胞單細胞轉錄組，系統地揭示了人類腫瘤相關中性粒細胞的表型多樣性和可塑性（例如，抗原呈遞型、促血管生成型、炎症型等）。研究發現，HLA-DR+CD74+中性粒細胞與多種癌症型別患者的預後呈正相關，可誘導T細胞抗原特異性反應，促進“熱腫瘤”微環境的形成，可作為潛在的免疫增敏策略。 
在這項研究中，研究人員整合了來自225個患者樣本的中性粒細胞單細胞轉錄組資料，發現中性粒細胞可分為10大類，如HLA-DR+CD74+抗原呈遞的中性粒細胞、VEGFA+SPP1+促血管生成中性粒細胞和CXCL8+IL1B+炎症型別，對應不同的免疫表型、趨化因子特徵和成熟狀態。 在多種癌症型別中，HLA-DR+CD74+中性粒細胞與較好的預後相關，而VEGFA+SPP1+中性粒細胞與較差的預後相關。 研究人員採用四種單細胞軌跡演算法、多種免疫螢光、流式細胞術等技術，對中性粒細胞的不同成熟狀態進行了表徵，發現HLA-DR+CD74+中性粒細胞可能處於終末分化的成熟狀態，提示了該亞群的重要作用。 因此，研究人員進一步關注HLA-DR+CD74+中性粒細胞的功能和調控機制，通過單細胞代謝途徑分析和小規模代謝物體外篩選，發現了亮氨酸代謝與中性粒細胞抗原呈遞功能的潛在關係：亮氨酸可以上調中性粒細胞中MHC-II抗原呈遞分子HLA-DR和相關共刺激分子的表達。 作者進一步發現，亮氨酸可以通過線粒體結構和功能進行重塑，並增強乙醯輔酶A的產生，上調MHC-II分子啟動子區H3K27的乙醯化修飾，從而上調HLA-DR等抗原呈遞分子。 為了進一步研究這組細胞的抗原呈遞功能，作者發現HLA-DR+CD74+中性粒細胞可以向T細胞呈遞腫瘤新抗原，重塑T細胞免疫庫，增強抗原特異性反應。 這些結果表明了HLA-DR+CD74+中性粒細胞的代謝可塑性和價值。 在此基礎上，作者探討了抗原呈遞的中性粒細胞的抗腫瘤價值。 在幾種型別的小鼠腫瘤中也發現了與CD74+抗原呈遞相關的中性粒細胞亞群。 在小鼠模型中，富含亮氨酸的飲食或 CD74+ 中性粒細胞過繼**可增強抗 PD-1 免疫**。 然而，當抗原呈遞給患者**腫瘤片段的中性粒細胞過繼治療（PDTFS）時，T細胞的抗原特異性反應分子和殺傷分子顯著增加。 此外，基於對腫瘤患者免疫測序資料的分析，發現中性粒細胞抗原呈遞與免疫**反應程度呈顯著正相關。 綜上所述，本研究生成了多種癌症物種的中性粒細胞轉錄組資料，深入分析了中性粒細胞癌症物種的轉錄模式、細胞狀態、代謝特徵和臨床相關性，重點研究了HLA-DR+CD74+中性粒細胞的抗原呈遞功能，並探索了利用中性粒細胞抗原呈遞使免疫敏感的可能性**。 
圖1研究設計示意圖。 復旦大學附屬中山醫院的範佳院士、高強教授，中國科學院上海免疫與感染研究所張曉明研究員，復旦大學生物醫學研究所楊莉研究員為本文通訊作者。 復旦大學博士生吳英成、馬家強、楊旭鵬、博士後南芳、碩士生張天成為共同第一作者。 本研究得到了復旦大學雷群英教授和朱迪教授、哈佛大學麻省總學院朱秀軒教授、法國巴斯德研究所克勞德·勒克萊爾教授、上海交通大學免疫研究所王峰教授和王靜教授的支援。 復旦大學高強教授正在招聘博士後（詳見《生物藝術人才：復旦大學高強教授課題組正在招收博士後研究員》）。 高強教授是國家高層次人才計畫、國家萬人計畫、全國優秀青年獲得者，復旦大學附屬中山醫院院長助理，肝外科副主任，主任醫師、教授、博士生導師，復旦大學生物醫學研究所、表型研究所。 博士後稅前年薪30萬元，在聘期內享受我院科研業績獎勵，工作成績突出者優先，給予額外補貼和津貼，離職後提供工作。 簡歷投遞（如有意者，請將簡歷等資料傳送至）：原文鏈結：
引用
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