**：布瑞娜***
作者：公尺朵。
短短兩三年時間，全球ADC藥物市場開始快速執行，藥物研發和資本投入的熱情持續高漲。 然而，在風頭越來越大的同時，ADC賽道卻已經飽和：熱點目標藥企紛紛湧現，每當有一點潛力的管線出現，跨國公司就紛紛湧向它，給後來者留下了越來越多的發展空間。
但不可否認的是，ADC是近年來比較成功的前沿技術，它的成功也極大地點燃了製藥企業對偶聯藥物研發的熱情。
靈活
PDC站在多肽的肩膀上
肽是生物體的重要活性分子，在各種重要的生理過程中是不可或缺的。 從制度上講，多肽結構設計靈活，可以實現多種不同的功能需求，不僅可以作為偶聯物件或靶向功能，而且在多種分子的偶聯中起著重要的“橋梁”作用，在此基礎上，PDC應運而生。
PDC的作用機制
PDC作為一種偶聯物，基本保留了與偶聯藥物相同的組成，即“區域性配體-連線子-效應分子”的形式，PDC由多肽（歸巢肽）、連線子和帶電載體三部分組成。
PDC結構示意圖，來源：公開資料。
多肽的主要作用是實現靶點定位，多肽的選擇會影響PDC藥物的內吞效率，對藥代動力學、療效和指標有顯著影響。 PDC中常用的肽是細胞靶向肽和細胞穿透肽。
相似之處：PDC與ADC非常相似。
從本質上講，PDC藥物的接頭和ADC之間沒有區別，PDC的有效載荷也涉及多種型別，如核素、MMAE、多西紫杉醇（TH1902）、PARP抑制劑等。
在設計原理上，PDC與ADC相似，在於將細胞靶向肽與藥物分子偶聯，增強藥物的靶向性，使藥物集中在靶組織中，從而降低其在其他組織中的相對濃度，提高療效，減少不良反應。
在作用機制上，PDC也與ADC相似，通過細胞內可分解的鏈條共價連線靶向肽和細胞毒素，精確靶向腫瘤細胞的特異性受體，可控釋放細胞毒素殺死腫瘤細胞。
區別在於：PDC的獨特優勢。
PDC整合了多肽的優點，因此與ADC藥物相比，PDC具有許多優點：分子量小，腫瘤滲透性強，對實體瘤的腫瘤抑制作用好，並且由於其體積小，也容易合成單一的均相物質; 免疫原性低; 由於腫瘤組織滲透性強，PDC可以在靶點高濃度蓄積，因此可以選擇毒性相對較低、臨床應用廣泛的化療藥物，如多柔比星、紫杉醇等。 此外，由於原核表達或化學合成，PDC生產工藝簡單易放大，生產成本低。
PDC 與 ADC。
資料**：公開資訊的整理。
精準抗癌
協助目標 **
癌症是近10-15年來發展最快、突破最大的疾病，腫瘤方法和前沿藥物的研究一直是製藥行業的熱點話題。 從目前來看，第一癌症已經從化療和放療時代走向了精準時代。 根據Frost&Sullivan的資料，靶向藥物主導著全球抗腫瘤藥物市場，市場份額高達604%，而免疫**和化療藥物的比例為234% 對比 163%。
藥物偶聯物具有高度的選擇性和靶向性，在靶向**成為主流的當下，ADC已成為藥物研發行業的“寵兒”，但ADC本身結構複雜、生產成本高、賽道飽和度高等缺點讓進入者如履薄冰。
因此，PDC憑藉其相對於ADC的諸多優勢，有望成為繼小分子藥物、單轉殖抗體、ADC藥物之後的新一代抗腫瘤靶向藥物，PDC藥物可以開發多種適應症：食管腫瘤、乳腺腫瘤、轉移性非小細胞肺癌、晚期實體瘤等，這也是這些無可比擬的優勢，讓PDC逐漸公升溫。
百花齊放
國內外PDC藥物布局廣泛
全球市場上獲批上市的PDC藥物只有2款，分別是Lutathera和Pepaxto，但Pepaxto的上市之路可謂是曲折。
2021年2月26日，在獲得FDA加速批准後，Pepaxto因安全問題於同年10月22日自願退出市場。 隨後，在2022年1月，Oncopeptides以要重新審查臨床資料為由撤回了Pepaxto的退市申請，但不幸的是，經過近5個月的審查，2022年12月7日，FDA聽從了專家委員會成員的意見，正式宣布撤回Pepaxto的加速批准，並禁止其在市場上銷售。 雖然Oncopeptides於2023年8月對FDA的撤回提出上訴，但2024年2月23日，FDA發布了撤銷Pepaxto批准的最終決定。 因此，目前市場上唯一的PDC藥物是諾華的Lutathera，該藥物於2018年1月推出。
研究方面，據不完全統計，目前全球在研PDC藥物管線超過40個，處於階段及以上的管線近20個。
正在調查的藥物。
PDC是一種研究藥物。
資料**：公共資料整理。
其中，值得一提的是諾華的Pluvicto，該藥已在美國、歐盟、法國、加拿大、中國台灣獲批，諾華正在積極開拓中國大陸市場，Pluvicto在中國的激素敏感性前列腺癌研究處於臨床階段，還有**去勢耐藥性前列腺癌臨床研究階段。
正在調查的藥物。
PDC是一種研究藥物。
資料**：公共資料整理。
在臨床進展方面，進展最快的是加拿大的Angiochem ANG1005開發，已在美國和加拿大完成II期臨床試驗，試驗表明ANG1005能顯著延長生存期，對腦轉移有良好的療效，具有與普通紫杉醇相似的安全性，無嚴重過敏反應。 Ang1005**乳腺癌軟腦膜轉移瘤III期臨床試驗方案已獲FDA批准，並在美國和加拿大同步開展，中科生物已獲得紫杉醇曲伐肽在大中華區的獨家開發和商業化權利。
BicycleTherapeutics擁有3種用於腫瘤的雙環肽毒素偶聯物（BT1718、BT5528、BT8009），用於篩選多種疾病靶點和疾病，其中BT-5528有望克服ADC靶向EPHA2帶來的主要安全性問題，目前三款產品均處於臨床II期。
在中國，通益醫藥憑藉雙參與配體介導的選擇性靶向（BI-ENGAGING Ligand-Mediated Targeting）技術平台開發了一系列抗腫瘤藥物偶聯物。 其中，CBP-1008是國內首個自主研發的FR靶點偶聯藥物，也是全球首個雙配體藥物偶聯物，PDC在中國的研發進展也是最快的，目前正處於II期臨床試驗階段。
正在調查的藥物。
PDC是一種研究藥物。
資料**：公共資料整理。
2023年10月，賽瓦肽生物科技也加入了國內PDC賽道，根據CDE官網資訊，用於Sevadia的1類新藥注射用肽和微管蛋白抑制劑靶向Nectin-4蛋白的連線物偶聯的PDC藥物SC-101獲批臨床試驗，這也是國內首個PDC產品Nectin-4靶向藥物。
此外，BGC022目前正在進行125mg M劑量水平的劑量擴充套件研究，包括宮頸癌、卵巢癌和胃食管癌。 CBX-12在2023年ASCO中報告了好訊息，其在實體瘤中的活性和安全性增強了其治療**癌症的可能性。
整體來看，從全球研發地區來看，北美是全球PDC市場的領先地區，因為聚集了全球最大的製藥公司，對PDC保持著高度的敏感度，一些公司在研發上投入了大量資金。 其中，Bicycle Therapeutics擁有噬菌體雙環肽技術和多肽化學修飾技術平台，在此基礎上開發了多項PDC。
此外，得益於監管環境的優化和對靶向**的需求不斷增加，亞太地區的企業近年來在全球PDC市場中更加活躍，尤其是處於PDC藥物研發前沿的日本。 其中，日本的Peptidream是一家領先的PDC公司，已經布局了40多個PDC專案，並在過去十年中向全球10多家公司提供了非獨家授權的PDPS技術，包括百時美施貴寶、諾華、禮來、默克、武田等跨國巨頭，以及領先的RNAI公司Alnylam。
與海外研發相比，國內PDC藥物研究的進展相對落後，但作為站在多肽肩上的偶聯藥物，近年來，隨著國內多肽藥物臨床認可度的提高，患者對多肽藥物的需求不斷增加，在技術、需求、政策等因素的推動下，我國多肽藥物市場規模快速增長， 而PDC的研發在國內也越來越受到重視，越來越多的企業參與到PDC的開發中。盛諾吉藥業、星聯多肽生物科技等企業紛紛湧現。
要克服的難題
2000億美元的市場尚未開發
雖然PDC有很多優點，很多企業也開始布局，但PDC還是有侷限性的，那就是迴圈穩定性差，會很快被腎臟清除，而且必須在迴圈內保持穩定，防止細胞毒性有效載荷過早釋放，導致全身暴露; 由於胃腸道蛋白酶的存在，與蛋白質類藥物類似，PDC藥物目前不能口服，只能通過靜脈注射給藥，限制了其臨床應用。
然而，幸運的是，鑑於PDCs的迴圈穩定性較差，已經使用了不同的奈米顆粒來增強PDCs的穩定性，即PDCs與金奈米顆粒（AUNPS）結合。 此外，鑑於藥物遞送方式的侷限性，未來有可能設計口服大分子藥物的遞送系統，並採用適當的載體或結構修飾來防止胃腸道系統中酶的降解，保證PDC被吸收到血液中，PDC的侷限性正在逐步被克服。
根據Frost & Sullivan**的資料，全球抗腫瘤藥物市場預計將在2022年達到2100億美元，到2030年將達到4830億美元，其中靶向藥物佔抗腫瘤藥物市場的42%。 全球多肽藥物市場也在逐步擴大，預計到2030年將達到1418億美元。
作為全球腫瘤靶向藥物和多肽兩大“雙王”市場所支撐的PDC，其前景無疑十分廣闊。
結論
ADC的爆發點亮了PDC的未來，雖然PDC還是一片藍海，但PDC憑藉其分子量小、免疫原性低、細胞毒性藥物選擇廣泛等不可替代的優勢，為自己開闢了乙個新的世界。 雖然目前企業的研發進展向海外聚集，但近年來，隨著我國經濟社會的快速發展和生活方式的轉變，藥物研發創新的活力呈現出快速上公升的態勢，其中多肽藥物市場也在快速增長，而PDC作為黑馬之一， 未來不容小覷。
縱觀目前我國藥物積累的軌跡，生物類似藥、PD-1 L1、ADC藥物“人滿為患”，PDC藥物可能是中國藥物偶聯物研發企業的另一種出路。 ADC從概念到成熟，歷時100年，現在的PDC和過去的ADC一樣，正處於“積攢小流”階段。
參考文獻：Biologics CMC
8.6億美元的市場規模，PDC藥物開發和市場分析。
Proton Co.， Ltd.為全球製藥公司、生物技術公司、科研機構等提供從臨床前研究到藥物上市全生命週期所需的小分子藥物、多肽和寡核苷酸、生物大分子（MAB、ADC等）以及基因和細胞藥物的一站式服務解決方案，研發、生產和運營基地覆蓋中國（重慶、 上海、四川、江蘇、江西、湖北）、美國、斯洛維尼亞、比利時、瑞士和丹麥。我們致力於以客戶為中心，為客戶提供卓越的全球、端到端的CDMO服務，讓好藥更快到達大眾手中。
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